Беркут, М. В., Имянитов, Е. Н., Тюрин, В. И., Митюшкина, Н. В., Артемьева, А. С., & Носов, А. К. (2024). Клиническая оценка значимости изменений в генах FGFR2/3 при уротелиальном раке: ретроспективный анализ. VOPROSY ONKOLOGII, 70(4), 685–695. https://doi.org/10.37469/0507-3758-2024-70-4-685-695

摘要

Введение. Выбор оптимального периоперационного лекарственного лечения локализованного уротелиального рака (УР) опирается на клинические и морфологические особенности опухоли, а также соматический статус пациента. В медицинской практике отсутствуют предиктивные биомаркеры, способные сократить избыточное лечение пациентов и выявить заранее клинические случаи, которые не будут отвечать на проводимую терапию.

Цель. Данное исследование направлено на оценку безрецидивной (БРВ) и общей выживаемости (ОВ) у пациентов с УР в зависимости от изменений в генах рецептора фактора роста фибробластов (Fibroblast growth factor receptors; FGFR) и проведенной нео- и/или адъювантной лекарственной терапии.

Материалы и методы. Выполнено молекулярно-генетическое тестирование 24 образцов операционного материала, полученного после выполнения радикальной цистэктомии у больных с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (МИРМП). Все образцы опухолевой ткани, фиксированные в формалине и залитые парафином, были подвергнуты мануальной микродиссекции опухолевых клеток. Нуклеиновые кислоты были выделены из срезов с помощью фенол-хлороформной экстракции. Наличие мутаций в гене FGFR3 и транслокаций с участием генов FGFR2 и FGFR3 в исследованных образцах определяли при помощи собственной тест-системы, разработанной на основе высокочувствительных методов — цифровой капельной полимеразной цепной реакции (ПЦР) или ПЦР в реальном времени.

Результаты. В группу клинически значимых мутаций/транслокаций генов FGFR включено 6 случаев (25,0 %): мутации в гене FGFR3 составили 4 случая и два случая транслокации FGFR3. Во вторую группу включены пациенты без выявленных мутаций в генах FGFR2/3 (n = 18). Неоадъювантная лекарственная терапия (НТ) проведена в 50,0 % случаев в группе аберраций семейства генов FGFR и в 72,2 % случаев в группе без мутаций (р = 0,362). Адъювантная лекарственная терапия (АТ) проведена в половине случаев в каждой из групп пациентов (р = 1,0). Частота рецидива УР при применении НТ не зависела от мутационного статуса и не влияла на показатели БРВ и ОВ. При оценке взаимосвязи БРВ с АТ методом регрессии Кокса установлено, что только проведение послеоперационной терапии снижало риск развития рецидива УР в 4,687 раза (HR 0,213, 95 % ДИ: 0,062–0,734; р = 0,014) вне зависимости от клинико-морфологических показателей, в т. ч. и статуса аберраций в генах семейства FGFR.

Выводы. Данный ретроспективный анализ эффективности проведенной периоперационной лекарственной терапии не продемонстрировал зависимость выявления аберраций в генах FGFR2/3 от клинико-морфологических показателей и показателей онкологической выживаемости.

https://doi.org/10.37469/0507-3758-2024-70-4-685-695

pdf (Русский)

参考

Sung H., Ferlay J, Siegel R.L., et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021; 71(3): 209-249.-DOI:10.3322/caac.21660.– URL: https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.3322/caac.21660.

Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году. Под ред. Каприна А.Д., Старинского В.В., Шахзадовой А.О. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. 2022; 239.-URL: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2023/08/sop-2022-el.versiya_compressed.pdf. [Kaprin A.D., Starinskiy V.V., Shakhzadova A.O. The State of Oncological Care to the Population of Russia in 2022. Ed. by Kaprin A.D., Starinskiy V.V., Shakhzadova A.O. M: P.A. Herzen Moscow State Research Institute - a branch of FSBI «National Medical Research Radiological Centre» of the Ministry of Health of Russia. 2022; 239.-URL: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2023/08/sop-2022-el.versiya_compressed.pdf. (in Rus)].

Witjes J.A., Bruins M.H., Carrión A., et al. European Association of Urology guidelines on muscle-invasive and metastatic bladder cancer: summary of the 2023 guidelines. Eur Urol. 2024; 85(1): 17-31.-DOI: https://doi.org/10.1016/j.eururo.2023.08.016.-URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0302283823030737?via%3Dihub.

Stein J.P., Lieskovsky G., Cote R., et al. Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-term results in 1,054 patients. J Clin Oncol. 2001; 19(3): 666-675.-DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.2001.19.3.666.

Комяков Б.К., Гулиев Б.Г., Сергеев А.В., et al. Выживаемость больных раком мочевого пузыря после радикальной цистэктомии. Онкоурология. 2016; 12 (1): 29-35.-EDN WALWIB.-DOI: https://doi.org/10.17650/1726-9776-2016-12-1-29-35.-URL: https://oncourology.abvpress.ru/oncur/article/view/468?locale=ru_RU. [Komyakov B.K., Guliev B.G., Sergeev A.V., et al. Survival of patients with bladder cancer after radical cystectomy. Cancer Urology. 2016; 12 (1): 29-35.-EDN WALWIB.-DOI: https://doi.org/10.17650/1726-9776-2016-12-1-29-35.-URL: https://oncourology.abvpress.ru/oncur/article/view/468?locale=ru_RU. (in Rus)].

Перепечай В.А., Васильев О.Н., Спицын И.М., Коган М.И. Анализ достоверности факторов прогноза выживаемости после радикальной цистэктомии. ЭКУ. 2016; 1: 28-35-EDN: ZEHONB.-URL: https://elibrary.ru/download/elibrary_29899514_24673287.pdf. [Perepechay V.A., Vasiliev O.N., Spitsyn I.M., Kogan M.I. Analysis of the reliability of predictive factors for survival after radical cystectomy. ECU. 2016; 1: 28-35-EDN: ZEHONB.-URL: https://elibrary.ru/download/elibrary_29899514_24673287.pdf. (in Rus)].

Vale C.L. Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: update of a systematic review and meta-analysis of individual patient data: Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. Eur Urol. 2005; 48: 202-206.-DOI: https://doi.org/10.1016/j.eururo.2005.04.006.-URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0302283805002137?via%3Dihub.

Grossman H.B., Bellmunt, J., Black P.C. Can biomarkers guide the use of neoadjuvant chemotherapy in T2 bladder cancer? Eur Urol Oncol. 2019; 2(5): 597-602.-DOI: https://doi.org/10.1016/j.euo.2019.06.002.-URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S258893111930077X?via%3Dihub.

Kamoun A., de Reyniès A., Allory Y., et al. A consensus molecular classification of muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol. 2020; 77(4): 420-433.-DOI: https://doi.org/10.1016/j.eururo.2019.09.006.-URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0302283819306955?via%3Dihub.

Chomczynski P., Sacchi N. The single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction: twenty-something years on. Nat Protoc. 2006; 1(2): 581-585.-DOI: https://doi.org/10.1038/nprot.2006.83.-URL: https://www.nature.com/articles/nprot.2006.83.

Анускина А.А., Митюшкина Н.В., Тюрин В.И., et al. Анализ клинически значимых изменений в генах FGFR2/3при уротелиальном раке. Вопросы онкологии. 2024; 70(1): 69-75.-DOI: https://doi.org/10.37469/0507-3758-2024-70-1-69-75-URL: https://voprosyonkologii.ru/index.php/journal/article/view/1-24-analysis/1805. [Anuskina A.A., Mitiushkina N.V., Tiurin V.I., et al. Analysis of clinically significant FGFR3 genomic alterations in urothelial cancer. Voprosy Onkologii = Problems in Oncology. 2024; 70(1): 69-75.-DOI: https://doi.org/10.37469/0507-3758-2024-70-1-69-75-URL: https://voprosyonkologii.ru/index.php/journal/article/view/1-24-analysis/1805. (in Rus)].

Hayashi T., Fujita K., Hayashi Y., et al. Mutational landscape and environmental effects in bladder cancer. Int J Mol Sci. 2020; 21(17): 6072.-DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21176072.-URL: https://www.mdpi.com/1422-0067/21/17/6072.

Loriot Y., Necchi A., Park S.H., et al. Erdafitinib in locally advanced or metastatic urothelial carcinoma. N Engl J Med. 2019; 381(4): 338-348.-DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1817323.-URL: https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1817323?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed.

Turner N., Grose R. Fibroblast growth factor signaling: from development to cancer. Nat Rev Cancer. 2010; 10: 116-129.-DOI: https://doi.org/10.1038/nrc2780.-URL: https://www.nature.com/articles/nrc2780.

Helsten T., Schwaederle M., Kurzrock R. Fibroblast growth factor receptor signaling in hereditary and neoplastic disease: biologic and clinical implications. Cancer Metastasis Rev. 2015; 34(3): 479-96.-DOI: https://doi.org/10.1007/s10555-015-9579-8.-URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4573649.

Dienstmann R., Rodon J., Prat A., et al. Genomic aberrations in the FGFR pathway: opportunities for targeted therapies in solid tumors. Ann Oncol. 2014; 25: 552-563.-DOI: https://doi.org/10.1093/annonc/mdt419.-URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0923753419342589.

Babina I.S., Turner N.C. Advances and challenges in targeting FGFR signalling in cancer. Nat Rev Cancer. 2017; 17: 318-332.-DOI: https://doi.org/10.1038/nrc.2017.8.-URL: https://www.nature.com/articles/nrc.2017.8.

Katoh M. FGFR inhibitors: effects on cancer cells, tumor microenvironment and whole-body homeostasis (review). Int J Mol Med. 2016; 38:3-15.-DOI: https://doi.org/10.3892/ijmm.2016.2620.-URL: https://www.spandidos-publications.com/ijmm/38/1/3.

Ролевич А.И., Смаль М.П., Красный С.А., Гончарова Р.И. Роль мутационного статуса гена FGFR3 в предсказании прогрессирования рака мочевого пузыря без мышечной инвазии. Онкоурология. 2015; 11 (3): 62-70.-EDN: UZGCPV.-DOI: https://doi.org/10.17650/1726-9776-2015-11-3-62-70.-URL: https://elibrary.ru/download/elibrary_24915914_15764748.pdf. [Rolevich A.I., Smal M.P., Krasnyi S.A., Goncharova R.I. Role of the FGFR3 gene mutation status in predicting progression of non-muscle-invasive bladder cancer. Cancer Urology. 2015; 11 (3): 62-70.-EDN: UZGCPV.-DOI: https://doi.org/10.17650/1726-9776-2015-11-3-62-70.-URL: https://elibrary.ru/download/elibrary_24915914_15764748.pdf. (in Rus)].

Олюшина Е.М., Завалишина Л.Э., Алексеенок Е.Ю., et al. Исследование мутационного статуса гена FGFR3 в уротелиальной карциноме мочевого пузыря. Архив патологии. 2023; 85 (2):5–12.-EDN: STXYON.-DOI: https://doi.org/10.17116/patol2023850215.-URL: https://www.mediasphera.ru/issues/arkhiv-patologii/2023/2/1000419552023021005. [Oliushina E.M., Zavalishina L.E., Alekseenok E.Yu., et al. Investigation of the mutational status of the FGFR3 gene in urothelial bladder carcinoma. Russian Journal of Archive of Pathology. 2023; 85 (2):5–12.-EDN: STXYON.-DOI: https://doi.org/10.17116/patol2023850215.-URL: https://www.mediasphera.ru/issues/arkhiv-patologii/2023/2/1000419552023021005. (In Rus)].

Кельн А.А., Зотов П.Б., Купчин А.В., et al. Частота встречаемости аберрации гена FGFR при раке мочевого пузыря. Университетская медицина Урала. 2022; 1 (28): 21-22.-EDN: FIXQGU.-URL: https://elibrary.ru/download/elibrary_48158795_86088235.pdf. [Kеln A.A., Zotov P.B., Kupchin A.V., et al. Frequency of occurrence of FGFR gene aberration in bladder cancer. University medicine of the Urals. 2022; 1 (28): 21-22.-EDN: FIXQGU.-URL: https://elibrary.ru/download/elibrary_48158795_86088235.pdf. (In Rus)].

Rosenberg J.E., Hoffman-Censits J., Powles T., et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Lond Engl. 2016; 387: 1909-1920.-DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)00561-4.-URL: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(16)00561-4/abstract.

Sharma P., Retz M., Siefker-Radtke A., et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017; 18: 312-322.-DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30065-7.-URL: https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(17)30065-7/abstract.

Siefker-Radtke A.O., Powles T., Moreno V., et al. Erdafitinib (ERDA) vs ERDA plus cetrelimab (ERDA+CET) for patients (pts) with metastatic urothelial carcinoma (mUC) and fibroblast growth factor receptor alterations (FGFRa): Final results from the phase 2 Norse study. JCO. 2023; 41(16_suppl): 4504-4504.-DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.4504.-URL: https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.4504.

Bajorin D.F., Witjes J.A., Gschwend J.E., et al. Adjuvant nivolumab versus placebo in muscle-invasive urothelial carcinoma. N Engl J Med. 2021; 384 (22): 2102-2114.-DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2034442.-URL: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2034442.

Sjödahl G., Abrahamsson J., Holmsten K., et al. Different responses to neoadjuvant chemotherapy in urothelial carcinoma molecular subtypes. Eur Urol. 2022; 81(5): 523-532.-DOI: https://doi.org/10.1016/j.eururo.2021.10.035.-URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0302283821021382?via%3Dihub.

Esteban-Villarrubia J., Torres-Jiménez J., Bueno-Bravo C., et al. Current and future landscape of perioperative treatment for muscle-invasive bladder cancer. Cancers (Basel). 2023; 15 (3): 566.-DOI: https://doi.org/10.3390/cancers15030566.-URL: https://www.mdpi.com/2072-6694/15/3/566.

Yang Z., Zhang R., Ge Y., et al. Somatic FGFR3 mutations distinguish a subgroup of muscle-invasive bladder cancers with response to neoadjuvant chemotherapy. EBioMedicine. 2018; 35: 198-203.-DOI: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2018.06.011.-URL: https://www.thelancet.com/article/S2352-3964(18)30218-4/fulltext.

McConkey D.J., Choi W., Shen Y., et al. A prognostic gene expression signature in the molecular classification of chemotherapy-naive urothelial cancer is predictive of clinical outcomes from neoadjuvant chemotherapy: a phase 2 trial of dose-dense methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin with bevacizumab in urothelial cancer. Eur Urol. 2016; 69: 855-862.-DOI: https://doi.org/10.1016/j.eururo.2015.08.034.-URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0302283815007794?via%3Dihub.

Seiler R., Ashab H.A.D., Erho N., et.al. Impact of molecular subtypes in muscle-invasive bladder cancer on predicting response and survival after neoadjuvant chemotherapy. Eur Urol. 2017; 72: 544-554.-DOI: https://doi.org/10.1016/j.eururo.2017.03.030.-URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0302283817302518?via%3Dihub

This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

Most read articles by the same author(s)

Асель Галимовна Кудайбергенова , Александр Олегович Иванцов, Юлия Дюсековна Вон, Екатерина Сергеевна Артемьева, Анна Сергеевна Артемьева, Развитие патоморфологии в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова. Посвящается М.Ф. Глазунову , VOPROSY ONKOLOGII: 卷 69 编号 6 (2023)
Петр Владимирович Криворотько, Николай Сергеевич Амиров, Анна Сергеевна Артемьева, Екатерина Александровна Бусько, Тенгиз Тенгизович Табагуа, Александр Сергеевич Емельянов, Сергей Сергеевич Ерещенко, Роман Сергеевич Песоцкий, Виктория Владимировна Мортада, Константин Юрьевич Зернов, Елена Константиновна Жильцова, Лариса Павловна Гиголаева, Кирилл Станиславович Николаев, Александр Валерьевич Комяхов, Яна Игоревна Бондарчук, Диана Артуровна Еналдиева, Нестан Беккелдиева, Дарья Глебовна Ульрих, Сергей Николаевич Новиков, Павел Иванович Крживицкий , Жанна Викторовна Брянцева, Ирина Александровна Акулова, Роман Владимирович Донских, Владимир Федорович Семиглазов, Алексей Михайлович Беляев, Оценка результатов лечения в зависимости от различных видов локального воздействия у пациентов с диагнозом рак молочной железы с полным патоморфологическим ответом после неоадъювантной системной терапии , VOPROSY ONKOLOGII: 卷 70 编号 2 (2024)
Дарья Игоревна Румянцева, Эльдар Мухамедович Мамижев, Никита Андреевич Щекутеев, Александр Константинович Носов, Дмитрий Павлович Семейко, Сергей Борисович Петров, Реконструктивное лечение нижней трети мочеточника у онкологических больных , VOPROSY ONKOLOGII: 卷 69 编号 6 (2023)
Александр Валерьевич Султанбаев, Ирина Александровна Тузанкина, Айнур Фанутович Насретдинов, Надежда Ивановна Султанбаева, Шамиль Исмагилович Мусин, Константин Викторович Меньшиков, Михаил Валерьевич Султанбаев, Олег Викторович Сатышев, Адель Альбертович Измайлов, Дмитрий Анатольевич Кудлай, Евгений Наумович Имянитов, Механизмы формирования специфического противоопухолевого иммунитета и резистентности к ингибиторам контрольных точек иммунного ответа , VOPROSY ONKOLOGII: 卷 70 编号 3 (2024)
Петр Владимирович Криворотько, Тенгиз Тенгизович Табагуа, Сергей Николаевич Новиков, Николай Амиров, Валерий Евгеньевич Левченко, Роман Сергеевич Песоцкий, Александр Сергеевич Емельянов, Виктория Владимировна Мортада, Елена Константиновна Жильцова , -, Павел Иванович Кржвицкий, Анна Сергеевна Артемьева, Роман Владимирович Донских, Владимир Фёдорович Семиглазов, Оценка безопасности биопсии сигнальных лимфатических узлов у пациентов с сN0 при раке молочной железы. Опыт НМИЦ онкологии им. Н.Н.Петрова , VOPROSY ONKOLOGII: 卷 70 编号 3 (2024)
Анна Викторовна Агаева, Людмила Евгеньева Валькова, Мария Андреевна Заярная, Елена Федоровна Потехина, Дмитрий Васильевич Богданов, Евгений Наумович Имянитов, Михаил Юрьевич Вальков, Прогностическое значение отдельных иммуногистохимических маркеров при раке молочной железы: углубленный эпидемиологический анализ по данным Архангельского регистра рака , VOPROSY ONKOLOGII: 卷 70 编号 3 (2024)
Валентина Андреевна Загоруйко, Александр Константинович Носов , Маргарита Сергеевна Князева, Никита Андреевич Щекутеев , Артур Юрьевич Малыгин, Дмитрий Алексеевич Савкин , Светлана Анатольевна Проценко , Перспективы применения микроРНК (mir-371, mir-302, mir-372, mir-367) в качестве биомаркера у больных герминогенными опухолями , VOPROSY ONKOLOGII: 卷 69 编号 1 (2023)
Анна Петровна Соколенко, Татьяна Васильевна Городнова, Христина Богдановна Котив, Игорь Викторович Берлев, Евгений Наумович Имянитов, Тип мутаций TP53 и длительность бесплатинового интервала у пациенток с серозными карциномами яичника высокой степени злокачественности , VOPROSY ONKOLOGII: 卷 70 编号 3 (2024)

<< < 1 2

Клиническая оценка значимости изменений в генах FGFR2/3 при уротелиальном раке: ретроспективный анализ

关键词

How to Cite

摘要

参考

Most read articles by the same author(s)

Similar Articles