关键词
СИНДРОМ ЛИ-ФРАУМЕНИ
МУТАЦИИ ТР53
##submission.howToCite##
摘要
Опухоли мозга и саркомы у детей являются гетерогенной группой неоплазий, 7% которых могут быть компонентом синдрома Ли-Фраумени и Ли-Фраумени-подобного синдрома. Установить эти синдромы до молекулярного анализа не всегда возможно, что приводит к поздней диагностике неоплазии и не всегда адекватному лечению. Представлены результаты молекулярно-генетической диагностики заболевания у четырех детей с неоплазиями, возникавшими у них в разных органах и в разные периоды жизни между 2000-2015 г.г. Использование технологий сек-венирования нового поколения (NGS), тест-системы MLPA (мультиплексной лигазной пробозависимой амплификации) и секвениро-вания по Сэнгеру позволило выявить герминальные мутации в гене ТР53 у всех детей и у некоторых клинически здоровых родственников. У одного из детей выявлена мутация в гене Р53, экзон 7 [с.С742Т (р.R248W)], унаследованная от отца с первично-множественными злокачественными опухолями и вторая герминальная миссенс-мутация выявлена в гене PPARG [с.С254А (P.P85Q)], которая была унаследована от матери. У второго ребенка выявлены две миссенс-мутации в гене ТР53 в экзоне 6 [c.619G>A (P.D207N) и c.644G>T (P.S215I)], унаследованные от матери, которая была здорова. У третьего - ТР53 мутация обнаружена в экзоне 4 [с.С328Т (P.R110C)], аналогичные мутации выявлены у матери ребенка и ее младшей сестры 4-х лет, которые были здоровы. обнаруженные мутации могут показывать неполную пенетрантность. У ребенка с внутригенной делецией экзона 10 [c.(1195+11196-(1302+1_1303-1)del,P.(Ile332 ProfsTer14)] заболевание протекало наиболее агрессивно, с развитием 6 первичных неоплазий. Все выявленные генотипы стали причиной разной тяжести проявления заболевания у детей. показано, что основанием для тести рования мутаций в гене ТР53 у детей является ранний возраст развития сарком, опухоли мозга и первично-множественных неоплазий. Тестирование мутаций ТР53 следует проводить и их родственникам 1-й степи родства. Носители выявленных мутаций ТР53 из-за риска развития других первичных неоплазий должны находиться под активным врачебным наблюдением в течение жизни.
参考
Birch J.M., Hartley A.L., Tricker K.J. et al. Prevalence and diversity of constitutional mutations in the p53 gene among 21 Li-Fraumeni families // Cancer Res. - 1994. - Vol. 54. - P. 1298-304.2. Bunyan D.J., Eccles D.M., Sillibourne J., Wilkins E. et al. Dosage analysis of cancer predisposition genes by multiplex ligation-dependent probe amplification // Br J Cancer. - 2004. - Vol. 91. - № 6. - P. 1155-1159. - DOI: 10.1038/sj.bjc.66021213. Evans D.G., Wu C.L., Birch J.M. BRCA2: A cause of Li-Fraumeni-like syndrome // J Med Genet. - 2008. -Vol.45. - P62-63.4. Foulkes W.D., Priest J.R., Duchaine T.F. DICER1: mutations, micrornas and mechanisms // Nat Rev Cancer. - 2014. - V. 10. - P. 662-72. - DOI: 10.1038/nrc38025. Goncalves A., Ewald I.P., Sapienza M. et al. Li-Fraumenilike syndrome associated with a large BRCA1 intragenic deletion // BMC Cancer. - 2012. - Vol. 12. - № 1. - P. 237-9. - DOI: 10.1186/1471-2407-12-2376. Hisada M., Garber J.E., Fung C.Y., Fraumeni J.F., Jr, Li F.P. Multiple primary cancers in families with Li- Fraumeni syndrome // J Nat Cancer Inst. - 1998. - Vol. 90. -P. 606-611.
Kansara M., Teng M.W., Smyth M.J., Thomas D.M. Translational biology of osteosarcoma // Nat Rev Cancer. - 2014. -Vol. 14. - № - 11. - P. 722-35. - DOI: 10.1038/nrc3838
Krepischi A.C., Pearson P.L., Rosenberg C. Germline copy number variations and cancer predisposition // Future Oncol. - 2012. - Vol.8. - № 4. - P441-450. - DOI: 10.2217/fon.12.34
Li F.P., Fraumeni J.F.Jr. Prospective study of a family cancers syndrome // JAMA. - 1982. - Vol. 247. - P. 2692-2694.
Li F.P., Fraumeni J.F. Jr, Mulvihill J.J. et al. A cancer family syndrome in twenty-four kindreds // Cancer Res. - 1988. - V. 48. - № 18. - P. 5358-5362.
Malkin D., Li F. et al. Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms // Science. - 1990. - Vol. 250. - P. 1233-1238.
Muoio D.M., MacLean P.S., Lang D.B., Li S., Houmard J.A. et al. Fatty acid homeostasis and induction of lipid regulatory genes in skeletal muscles of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) alpha knock-out mice. Evidence for compensatory regulation by PPAR delta // J Biol Chem. - 2002. - Vol. 277. - № 29. - P. 26089-97.
Nagy R., Sweet K., Eng C. Highly penetrant hereditary cancer syndromes // Oncogene. - 2004. - Vol.23. -№ 38. - Р. 6445-6470. - DOI: 10.1038/sj.onc.1207714
Narod S.A., Stiller C., Lenoir G.M. An estimate of the heritable fraction of childhood cancer // Br J Cancer. -1991. - Vol. 63. - P. 993-999.
Nichols K.E., Malkin D., Garber J.E., Fraumeni J.F., Jr, Li F.P. Germ-line p53 mutations predispose to a wide spectrum of early-onset cancers // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2001. - Vol. 10. - P. 83-7.
Riley T., Sontag E., Chen P., Levine A. Transcriptional control of human p53-regulated genes // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2008. - Vol. 9. - № 5. - Р. 402-12. - DOI: 10.1038/nrm2395
Sarraf P., Mueller E., Smith W. M., Wright H. M. et al. Loss-of-function mutations in PPAR-gamma associated with human colon cancer // Molec. Cell. - 1999. - № 3. - P.799-804.
Soussi and C. B'eroud. Assessing TP53 status in human tumours to evaluate clinical outcome // Nature Reviews Cancer. - 2001. - Vol. 1. - № 3. - Р. 233-240.
Tamori Y., Masugi J., Nishino N., Kasuga M. Role of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma in maintenance of the characteristics of mature 3T3-L1 adipocytes. Diabetes. - 2002. - Vol. 51. - № 7. - P. 2045-55.
Uberti D., Schwartz D., Almog N. et al. Epithelial cells of different organs exhibit distinct patterns of p53-dependent and p53-independent apoptosis following DNA insult // Exp Cell Res. - 1999. - Vol.10. - № 252. - P. 123-33.
Valve R., Sivenius K., Miettinen R. et al. Two polymorphisms in the peroxisome proliferator-activated receptor-gamma gene are associated with severe overweight among obese women // J Clin Endocrinol Metab. - 1999. - Vol. 84. -№ 10. - P. 3708-12.
Zhelankin A.V., Sazonova M.A., Khasanova Z.B. et al. Analysis of mitochondrial haplogroups in persons with subclinical atherosclerosis based on high-throughput mtDNA sequencing // Patol Fiziol Eksp Ter. - 2015. -Vol. 59. - № 1. - P. 12-6.
Zhou X.P., Smith W.M., Gimm O., Mueller E. et al. Overrepresentation of PPARgamma sequence variants in sporadic cases of glioblastoma multiforme: preliminary evidence for common low penetrance modifiers for brain tumour risk in the general population // J Med Genet. -2000. - Vol. 37. - № 6. - P. 410-4.
##submission.copyrightStatement##