Ключевые слова
наследственная предрасположенность
CNV
BRCA1/2
CHEK2
PALB2
Как цитировать
Аннотация
Введение. Более 10 % случаев рака молочной железы (РМЖ) приходится на наследственные и семейные случаи заболевания. Основой стандартного генетического анализа наследственного характера РМЖ являются хорошо изученные гены BRCA1 и BRCA2. Между тем, значительная доля случаев РМЖ детерминирована мутациями в других генах. Кроме того, рутинная клиническая молекулярная диагностика, как правило, ограничивается анализом микромутаций, не идентифицируя крупные структурные перестройки с изменением копийности локусов (CNV, copy number variation). При этом до 10 % наследственных дефектов в генах BRCA1/2 и их партнеров относятся к этому типу альтераций.
Цель. Анализ частоты и спектра патогенных вариантов, включая крупные генные перестройки, на расширенной панели генов у больных РМЖ.
Материалы и методы. При помощи таргетного секвенирования нового поколения кодирующая последовательность генов ATM, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CHEK2, FANCD2, NBN, PALB2, RAD51A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L, TP53 была проанализирована у 7 840 больных РМЖ. Биоинформатический анализ включал детекцию однонуклеотидных замен и микроделеций/инсерций, а также анализ копийности экзонов. Обнаруженные нарушения копийности локусов были верифицированы с помощью цифровой капельной ПЦР.
Результаты. Наследственная причина РМЖ была обнаружена у 16,4 % (n = 1 291) больных. В 43 случаях было зарегистрировано сочетание двух патогенных вариантов. Встречаемость патогенных вариантов коррелировала с семейным анамнезом и первично-множественным характером заболевания. Корреляция с молодым возрастом пациентов зарегистрирована только для мутаций в генах BRCA1/2. В спектре микромутаций преобладали нарушения в генах BRCA1 (26,9 %), BRCA2 (26 %) и CHEK2 (13,5 %). Более четверти обнаруженных микромутаций были уникальными, а 41 % представляли частые повторяющиеся варианты. Крупные структурные перестройки составили 9,2 % всех найденных мутаций. Чаще всего CNV обнаруживались в генах CHEK2 и BRCA1: доля мутаций в этих генах, приходящаяся на CNV, составила 35,4 % и 7,1 % соответственно. Нарушения копийности экзонов также были обнаружены в генах ATM, BLM, BRCA2, PALB2 и RAD51C.
Выводы. Расширение панели исследуемых генов и внедрение CNV-анализа, наряду с поиском микромутаций, позволит улучшить стратификацию пациентов с наследственным РМЖ и оптимизировать выбор терапевтических стратегий.
Библиографические ссылки
Kuchenbaecker K.B., Hopper J.L., Barnes D.R., et al. Risks of breast, ovarian, and contralateral breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. JAMA. 2017; 317(23): 2402-2416.-DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2017.7112.-URL: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2632503.
Li S., Silvestri V., Leslie G., et al. Cancer risks associated with BRCA1 and BRCA2 pathogenic variants. J Clin Oncol. 2022; 40(14): 1529-1541.-DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.21.02112.-URL: https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.21.02112.
Valentini V., Bucalo A., Conti G., et al. Gender-specific genetic predisposition to breast cancer: BRCA genes and beyond. Cancers. 2024; 16(3): 579.-DOI: https://doi.org/10.3390/cancers16030579.
Breast Cancer Association Consortium. Breast cancer risk genes — association analysis in more than 113,000 women. N Engl J Med. 2021; 384(5): 428-439.-DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1913948.-URL: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1913948.
National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®). NCCN Clinical practice guidelines in oncology (NCCN Guidelines®) for genetics/familial high-risk assessment: breast, ovarian, and pancreatic. Version 3.2026. Plymouth Meeting, PA: National Comprehensive Cancer Network. 2026.-URL: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_bopp.pdf (09.04.2026).
Breit C., Ablah E., Ward M., et al. Breast cancer risk assessment in patients who test negative for a hereditary cancer syndrome. Am J Surg. 2020; 219(3): 430-433.-DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjsurg.2019.10.015.
Tsaousis G.N., Papadopoulou E., Apessos A., et al. Analysis of hereditary cancer syndromes by using a panel of genes: novel and multiple pathogenic mutations. BMC Cancer. 2019; 19(1): 535.-DOI: https://doi.org/10.1186/s12885-019-5756-4.
Caputo S.M., Telly D., Briaux A., et al. 5' Region large genomic rearrangements in the BRCA1 gene in french families: Identification of a tandem triplication and nine distinct deletions with five recurrent breakpoints. Cancers. 2021; 13(13): 3171.-DOI: https://doi.org/10.3390/cancers13133171.
Chandrasekaran D., Sobocan M., Blyuss O., et al. Implementation of multigene germline and parallel somatic genetic testing in epithelial ovarian cancer: SIGNPOST study. Cancers. 2021; 13(17): 4344.-DOI: https://doi.org/10.3390/cancers13174344.
Wang S.S.Y., Jie Y.E., Cheng S.W., et al. PARP inhibitors in breast and ovarian cancer. Cancers. 2023; 15(8): 2357.-DOI: https://doi.org/10.3390/cancers15082357.
Apostolou P., Fostira F., Mollaki V., et al. Characterization and prevalence of two novel CHEK2 large deletions in Greek breast cancer patients. J Hum Genet. 2018; 63(9): 961-970.-DOI: https://doi.org/10.1038/s10038-018-0466-3.
Sokolenko A.P., Sokolova T.N., Ni V.I., et al. Frequency and spectrum of founder and non-founder BRCA1 and BRCA2 mutations in a large series of Russian breast cancer and ovarian cancer patients. Breast Cancer Res Treat. 2020; 184(1): 229-235.-DOI: https://doi.org/10.1007/s10549-020-05827-8.
Ngeow J., Chiang J., Astiazaran-Symonds E., et al. Management of individuals with heterozygous germline pathogenic variants in RAD51C, RAD51D, and BRIP1: A clinical practice resource of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2025; 27(11): 101557.-DOI: https://doi.org/10.1016/j.gim.2025.101557.
Megid T.B.C., Barros-Filho M.C., Pisani J.P., et al. Double heterozygous pathogenic variants prevalence in a cohort of patients with hereditary breast cancer. Front Oncol. 2022; 12: 873395.-DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2022.873395.
Zuradelli M., Peissel B., Manoukian S., et al. Four new cases of double heterozygosity for BRCA1 and BRCA2 gene mutations: clinical, pathological, and family characteristics. Breast Cancer Res Treat. 2010; 124(1): 251-258.-DOI: https://doi.org/10.1007/s10549-010-0853-8.
Sokolenko A.P., Bakaeva E.K., Venina A.R., et al. Ethnicity-specific BRCA1, BRCA2, PALB2, and ATM pathogenic alleles in breast and ovarian cancer patients from the North Caucasus. Breast Cancer Res Treat. 2024; 203(2): 307-315.-DOI: https://doi.org/10.1007/s10549-023-07135-3.
Sokolenko A.P., Sultanova L.V., Stepanov I.A., et al. Strong founder effect for BRCA1 c.3629_3630delAG pathogenic variant in Chechen patients with breast or ovarian cancer. Cancer Med. 2023; 12(3): 3167-3171.-DOI: https://doi.org/10.1002/cam4.5159.-URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36000185/.
Pócza T., Grolmusz V.K., Papp J., et al. Germline structural variations in cancer predisposition genes. Front Genet. 2021; 12: 634217.-DOI: https://doi.org/10.3389/fgene.2021.634217.
Robson M., Im S.A., Senkus E., et al. Olaparib for metastatic breast cancer in patients with a germline BRCA mutation. N Engl J Med. 2017; 377(6): 523-533.-DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1706450.-URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28578601/.
Litton J.K., Rugo H.S., Ettl J., et al. Talazoparib in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation. N Engl J Med. 2018; 379(8): 753-763.-DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1706450.-URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30110579/.
Sun Z., Bai C., Su M., et al. Comprehensive profiling of pathogenic germline large genomic rearrangements in a pan-cancer analysis. Mol Oncol. 2023; 17(9): 1917-1929.-DOI: https://doi.org/10.1002/1878-0261.13430.-URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37013911/.
Bonamici L., Artuso L., Marino M., et al. Characterization of copy number variants in hereditary cancer patients through NGS shows a distinctive PALB2 contribution to the diagnostic yield. Hum Mutat. 2026; 2026: 6601291.-DOI: https://doi.org/10.1155/humu/6601291.-URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41488399/.
Sidoti D., Margotta V., Calosci D., et al. Alu-mediated duplication and deletion of exon 11 are frequent mechanisms of PALB2 Inactivation, predisposing individuals to hereditary breast-ovarian cancer syndrome. Cancers. 2024; 16(23): 4022.-DOI: https://doi.org/10.3390/cancers16234022.
Alday-Montañez F.D., Dickens-Terrazas D., Mejia-Carmona G.E., et al. Pathogenic variants in BRCA1 and BRCA2 genes associated with female breast and ovarian cancer in the Mexican population. J Med Life. 2025; 18(1): 38-47.-DOI: https://doi.org/10.25122/jml-2024-0213.
Bozsik A., Pócza T., Papp J., et al. Complex characterization of germline large genomic rearrangements of the BRCA1 and BRCA2 genes in high-risk breast cancer patients-novel variants from a large national center. Int J Mol Sci. 2020; 21(13): 4650.-DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21134650.
Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-NoDerivatives» («Атрибуция — Некоммерческое использование — Без производных произведений») 4.0 Всемирная.
Copyright (c) 2026 Елена Васильевна Преображенская, Каримат Амирхановна Асадулаева, Мария Вячеславовна Сёмина , Екатерина Олеговна Беляева, Татьяна Юрьевна Велюхова , Александр Андреевич Романько , Яна Вадимовна Белышева , Александра Евгеньевна Ломакова , Светлана Николаевна Алексахина , Анна Петровна Соколенко , Евгений Наумович Имянитов