Цитостатическая активность нового синтетического соединения куркумоберберина и его межлекарственное взаимодействие с доксорубицином на культурах клеток рака молочной железы

Аннотация

Введение. Актуальность проблемы лечения рака молочной железы (РМЖ) обусловливает непрерывный поиск новых противоопухолевых агентов. Вторичные метаболиты растений обладают высоким терапевтическим потенциалом, однако их практическое применение лимитировано низкой биодоступностью, что диктует необходимость химического конструирования новых водорастворимых молекул.

Цель. Изучить цитостатическое действие нового синтетического водорастворимого соединения куркумоберберина на культуры постоянных клеточных линий РМЖ in vitro в самостоятельном варианте и при сочетанном применении с доксорубицином.

Материалы и методы. Исследование антипролиферативных свойств синтезированного конъюгата проведено на клеточных линиях РМЖ MDA-MB-453 (HER2+), BT-474 (люминальный с экспрессией HER2+) и BT-20 (трижды негативный), а также на интактных фибробластах кожи. Клетки инкубировали 48 ч с куркумоберберином (в диапазоне концентраций от 0,195 до 50 мкМ), доксорубицином или их комбинациями. Оценку жизнеспособности осуществляли с помощью колориметрического МТТ-теста с расчетом IC₅₀. Характер фармакодинамического взаимодействия препаратов анализировали с использованием модели Zero interaction potency (ZIP) в программной среде SynergyFinderPlus.

Результаты. При моновоздействии куркумоберберин продемонстрировал умеренную дозозависимую цитостатическую активность. Значения IC₅₀ составили 54,2 ± 13,3 мкМ для линии MDA-MB-453, 68,0 ± 5,7 мкМ для ВТ-20 и 70,5 ± 10,4 мкМ для ВТ-474. Достоверное снижение жизнеспособности опухолевых клеток по сравнению с неопухолевыми фибробластами регистрировалось преимущественно при концентрациях 25–50 мкМ. При сочетанном применении куркумоберберина и доксорубицина синергетического взаимодействия не выявлено ни на одной из линий. Наиболее выраженный фармакологический антагонизм зафиксирован на клетках ВТ-474 (интегральный показатель синергии составил –19,0), где комбинация препаратов индуцировала эффект гормезиса. В культурах ВТ-20 и MDA-MB-453 регистрировалось взаимодействие со слабовыраженным антагонизмом (от –8 до –10).

Выводы. Новый водорастворимый конъюгат куркумоберберин обладает дозозависимым цитостатическим действием в отношении культур клеток РМЖ при концентрациях 25–50 мкМ. Комбинированное применение данного соединения с доксорубицином нецелесообразно ввиду развития выраженного фармакологического антагонизма. Исследуемый агент требует дальнейшего изучения механизмов внутриклеточного метаболизма и тестирования в комбинации с препаратами иных фармакологических групп.