ЗАВИСИМОСТЬ ОБЩЕЙ И БЕЗРЕЦИДИВНОЙ ВЫЖИВАЕМОСТИ БОЛЬНЫХ ОТ МОЛЕКУЛЯРНОГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОДТИПА ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ПИЩЕВОДА
PDF

Ключевые слова

ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫЙ РАК ПИЩЕВОДА
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОДТИП
КОПИЙНОСТЬ ГЕНОВ
ОДНОНУКЛЕОТИДНЫЕ ПОЛИМОРФИЗМЫ
ЛАЗЕРНАЯ МИКРОДИССЕКЦИЯ
ВЫЖИВАЕМОСТЬ

Аннотация

Плоскоклеточный рак пищевода (ПРП) представляет собой группу гетерогенных опухолей с различным прогнозом. В последние годы были выявлены различные молекулярные сигнатуры ПРП, отличные в разных популяциях. Целью исследования стало молекулярное типирование ПРП пациентов Юга России и оценка выживаемости больных с учетом выявленного молекулярно-генетического подтипа опухоли. Материалом для исследования послужили срезы FFPE-блоков 124 пациентов с ПРП. Выделение опухолевых и нормальных клеток пищевода осуществлялось путем лазерной микро-диссекции с бесконтактным захватом. Из клеток фенол-хлороформным методом была проведена экстракция 248 образцов ДНК. Для молекулярного типирования ПРП было проведено определение относительной копийности (CNV) 8 генов (CUL3, ATG7, SOX2, TP63, YAP1, VGLL4, CDK6, KDM6A) методом Real-Time qPCR и определение 7 полиморфизмов (SNP) (NFE2L2 (c.85G>A), NOTCH1 (c.1379C>T), NOTCH1 (c.1451G>T), ZNF750 (c.414C>A), ZNF750 (c.1621G>A), SMARCA4 (p.Q758*, c.2272C>T), KMT2D (Q5170* , c.15508C>T)) методом прямого секвенирова-ния по Сэнгеру. В ходе исследования у больных ПРП популяции Юга России выявлены SNP в генах NFE2L2, NOTCH1, SMARCA4, KMT2D и CNV генов CUL3, ATG7, SOX2, TP63, YAP1, VGLL4, CDK6 и KDM6A, описанные ранее для популяций Восточной Европы, Канады и США. На основании дифференциальных отличий по SNP и CNV этих генов было верифицировано 3 молекулярно-генетических подтипа плоскоклеточного рака пищевода: ПРП-1 был установлен у 31.5%, ПРП-2 у 66.1% и ПРП-3 у 2.4% больных. При этом у больных ПРП с молекулярно-генетическим подтипом ПРП-2 установлены более высокие показатели выживаемости по сравнению с ПРП-1 и ПРП-3. Различия в выживаемости между тремя группами были статистически значимыми (р=0,00001). Таким образом, определение молекулярно-генетического подтипа ПРП является важным подходом для улучшения прогнозирования течения данного за болевания и возможности корректировки соответствующей терапии.

https://doi.org/10.37469/0507-3758-2019-65-5-691-700
PDF

Библиографические ссылки

Xiong T., Wang M., Zhao J., et al. An esophageal squamous cell carcinoma classification system that reveals potential targets for therapy. Oncotarget. 2017;8(30):49851-49860.

Кит О.И., Водолажский Д.И., Базаев А.Л., Златник E.Ю., Колесников Е.Н., Трифанов В.С., Харин Л.В., Кутилин Д.С. Молекулярные маркеры плоскоклеточного рака пищевода // Современные проблемы науки и образования. - 2017. - № 5.Доступно по: http:// www.science-education.ru/ru/article/view?id=26709. Ссылка активна на 12.01.2019.

The Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic characterization of oesophageal carcinoma. Nature. 2017; 541(7636): 169-175.

Кутилин Д.С., Енин Я.С., Петрусенко Н.А., Водолажский Д.И. Изменение копийности генетических локусов при малигнизации тканей легкого // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - № 6.[Ku-tilin DS, Enin YS, Petrusenko NA, Vodolazhsky DI. Copy number variation of genetic loci with malignization of lung tissue. Modern problems of science and education. 2016; 6. (In Russ).]; Доступно по: https://www.science-education.ru/ru/article/view?id=25994. Ссылка активна на 12.01.2019.

Кит О.И., Водолажский Д.И., Кутилин Д.С., Гудуева Е.Н. Изменение копийности генетических локусов при раке желудка// Молекулярная биология. - 2015. - Т. 49, № 4. - С. 658-666. DOI: 10.7868/S0026898415040096

cBioportal. Available from: http://www.cbioportal.org.

TCGA (The Cancer Genome Atlas). Available from: https:// tcga-data.nci.nih.gov, https://portal.gdc.cancer.gov.

Mukhopadhyay A., Berrett KC, Kc U., Clair PM, Pop SM, Carr SR, Witt BL, Oliver T.G. Sox2 cooperates with Lkb1 loss in a mouse model of squamous cell lung cancer. Cell Reports. 2014;8 (1): 40-9. DOI: 10.1016/j.cel-rep.2014.05.036

Tani Y. Akiyama Y. Fukamachi H., Yanagihara K., Yuasa Y. Transcription factor SOX2 up-regulates stomach-specific pepsinogen A gene expression.Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. 2007; 133 (4): 263-9.

Deutsch GB, Zielonka EM, Coutandin D., Weber TA, Schafer B., Hannewald J., Luh LM, Durst FG, Ibrahim M., Hoffmann J., Niesen FH, Senturk A., Kunkel H., Brutschy B., Schleiff E., Knapp S., Acker-Palmer A., Grez M., McKeon F., Dotsch V. DNA damage in oocytes induces a switch of the quality control factor TAp63a from dimer to tetramer. Cell. 2011; 144 (4): 566-7.

Zhao B., Kim J., Ye X., Lai ZC, Guan K.L. Both TEAD-binding and WW domains are required for the growth stimulation and oncogenic transformation activity of yes-associated protein. Cancer Research. 2009; 69 (3): 1089-98.

Wimuttisuk W., Singer J.D. The Cullin3 Ubiquitin Ligase Functions as a Nedd8-bound Heterodimer. Mol Biol Cell. 2007; 18 (3): 899-909.

Xiong J. Atg7 in development and disease: panacea or Pandora's Box? Protein Cell. 2015;6(10):722-34.

Jiao S., et al. VGLL4 targets a TCF4-TEAD4 complex to coregulate Wnt and Hippo signalling in colorectal cancer. Nat. Commun. 2017; 8, 14058 DOI: 10.1038/ncom-ms14058

Kollmann K, Heller G, Schneckenleithner C, Warsch W, Scheicher R, Ott RG, Schafer M, Fajmann S, Schlederer M, Schiefer AI, Reichart U, Mayerhofer M, Hoeller C, Zochbauer-Muller S, Kerjaschki D, Bock C, Kenner L, Hoefler G, Freissmuth M, Green AR, Moriggl R, Busslinger M, Malumbres M, Sexl V. A kinase-independent function of CDK6 links the cell cycle to tumor angiogenesis. Cancer Cell. 2013; 24 (2): 167-81.

Bertoli C, Skotheim JM, de Bruin RA. Control of cell cycle transcription during G1 and S phases. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2013; 14 (8): 518-28.

Negrini S, Gorgoulis VG, Halazonetis TD. Genomic instability an evolving hallmark of cancer". Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2010; 11 (3): 220-28.

Lee MG, Villa R, Trojer P, Norman J, Yan KP, Reinberg D, Di Croce L, Shiekhattar R. Demethylation of H3K27 regulates polycomb recruitment and H2A ubiquitination. Science. 2007; 318 (5849): 447-50.

Новикова М.В., Рыбко В.А., Хромова Н.В., Фармаковская М.Д., Копнин П.Б. Роль белков Notch в процессах канцерогенеза.// Успехи молекулярной онкологии. - 2015. - Т.2. - С.30-42. [Novikova M.V., Rybko V.A., Khromova N.V., Farmakovskaya M.D., Kopnin P.B. The role of Notch pathway in carcinogenesis. Advances in molecular oncology. 2015; 2:30-42. (In Russ).] DOI: 10.17650/2313-805X-2015-2-3-30-42

Li YY Hanna GJ, Laga AC, Haddad RI, Lorch JH, Hammerman PS. Genomic analysis of metastatic cutaneous squamous cell carcinoma. Clin Cancer Res. 2015;21(6):1447-56.

South AP, Purdie KJ, Watt SA, et al. NOTCH1 mutations occur early during cutaneous squamous cell carcinogenesis. J Invest Dermatol. 2014;134(10):2630-2638

Hazawa M, Lin D-C, Handral H, et al. ZNF750 is a lineage-specific tumour suppressor in squamous cell carcinoma. Oncogene. 2017; 36: 2243-2254.

Zhang J, Dominguez-Sola D, Hussein S, et al. Disruption of KMT2D perturbs germinal center B cell development and promotes lymphomagenesis. Nat Med. 2015;21(10):1190-8.

Hodges C, Kirkland JG, Crabtree GR. The Many Roles of BAF (mSWI/SNF) and PBAF Complexes in Cancer. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. 2016; 6 (8): a026930.

Stanton BZ, Hodges C, Calarco JP, Braun SM, Ku WL, Kadoch C, Zhao K, Crabtree GR. Smarca4 ATPase mutations disrupt direct eviction of PRC1 from chromatin. Nature Genetics. 2017; 49 (2): 282-288.

Lee D, Kim JW, Seo T, Hwang SG, Choi EJ, Choe J. SWI/ SNF complex interacts with tumor suppressor p53 and is necessary for the activation of p53-mediated transcription. The Journal of Biological Chemistry. 2002; 277 (25): 22330-7.

Lee JE, Wang C, Xu S, Cho YW, Wang L, Feng X, et al. H3K4 mono- and di-methyltransferase MLL4 is required for enhancer activation during cell differentiation. eLife. 2013; 2: e01503.

Kim DH, Kim J, Kwon JS, Sandhu J, Tontonoz P, Lee SK, Lee S, Lee JW. Critical Roles of the Histone Meth-yltransferase MLL4/KMT2D in Murine Hepatic Steatosis Directed by ABL1 and PPARy2. Cell Reports. 2016; 17 (6): 1671-1682.

Rao RC, Dou Y Hijacked in cancer: the KMT2 (MLL) family of methyltransferases. Nature Reviews. 2015; Cancer. 15 (6): 334-46.

Lee J, Kim DH, Lee S, Yang QH, Lee DK, Lee SK, Roeder RG, Lee JW. A tumor suppressive coactivator complex of p53 containing ASC-2 and histone H3-lysine-4 methyl-transferase MLL3 or its paralogue MLL4. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2009; 106 (21): 8513-8.

Ortega-Molina A, Boss IW, Canela A, Pan H, Jiang Y Zhao C, et al. The histone lysine methyltransferase KMT2D sustains a gene expression program that represses B cell lymphoma development. Nature Medicine. 2015; 21 (10): 1199-208. DOI: 10.1038/nm.3943

Kim JH, Sharma A, Dhar SS, Lee SH, Gu B, Chan CH, Lin HK, Lee MG. UTX and MLL4 coordinately regulate transcriptional programs for cell proliferation and invasiveness in breast cancer cells. Cancer Research. 2014;74 (6): 1705-17.

Лицензия Creative Commons

Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-NoDerivatives» («Атрибуция — Некоммерческое использование — Без производных произведений») 4.0 Всемирная.

Copyright (c) 2019 Евгений Колесников, Алексей Максимов, Олег Кит, Денис Кутилин