关键词
химиотерапия
мутации BRCA1 и BRCA2
##submission.howToCite##
摘要
Введение. BRCA1-ассоциированный рак яичника (РЯ) характеризуется высокой чувствительностью к ДНК-повреждающим агентам, однако наиболее эффективная схема лекарственной терапии не определена.
Цель исследования. В рандомизированном исследовании сравнить клиническую эффективность комбинации «митомицин С и цисплатин» (МР) и «паклитаксел и карбоплатин» (TCbP) в неоадъювантной терапии распространенного BRCA-ассоциированного РЯ.
Материалы и методы. В исследование включены 98 больных распространенным РЯ, проходивших лечение в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России в период с 2019 по 2020 г. Были идентифицированы 16 (16%) носительниц патогенных вариантов BRCA1 и BRCA2. Больные были рандомизированы в соотношении 1:1 в экспериментальную группу для химиотерапии комбинацией митомицина С и цисплатина (МР) или группу контроля для химиотерапии по стандартной схеме комбинацией паклитаксела и карбоплатина (TCbP).
В группе МР все 8 больных распространенным BRCA-ассоциированным РЯ продемонстрировали объективный клинический ответ на лечение, тогда как в группе TCbP только 4 из 8 (50%) больных. Полный и умеренный патоморфологический ответ (СRS2 и CRS3) наблюдался у всех больных в группе МР и только у 5 из 8 (62,5%) в группе ТСbР.
Для оценки отдаленных результатов лечения включено 12 больных, проходивших лечение по схеме МР и 22 больные по схеме TCbP. Медиана безрецидивной выживаемости у больных распространенным BRCA-ассоциированным РЯ в группе MP была достоверно выше и составила 27,3 мес против 17,4 мес в группе TСbP (р=0,048).
Выводы. Комбинация митомицина С и цисплатина превосходит «золотой стандарт» неоадъювантной химиотерапии у больных BRCA-ассоциированным РЯ.
参考
Roy R, Chun J, Powell SN. BRCA1 and BRCA2: different roles in a common pathway of genome protection // Nat. Rev. Cancer. 2012;12(1):68–78.
Yoshida K, Miki Y. Role of BRCA1 and BRCA2 as regulators of DNA repair, transcription, and cell cycle in response to DNA damage // Cancer Sci. 2004;95(11):866–871.
Tan DSP, Kaye SB. Chemotherapy for Patients with BRCA1 and BRCA2–Mutated Ovarian Cancer: Same or Different? // Am. Soc. Clin. Oncol. Educ. B. 2015;35):114–121.
Fasano J, Muggia F. Breast cancer arising in a BRCA-mutated background: therapeutic implications from an animal model and drug development // Ann. Oncol. Off. J. Eur. Soc. Med. Oncol. 2009;20(4):609–614.
Martin LP, Hamilton TC, Schilder RJ. Platinum Resistance: The Role of DNA Repair Pathways // Clin. Cancer Res. 2008;14(5):1291–1295.
Siddik ZH. Cisplatin: mode of cytotoxic action and molecular basis of resistance // Oncogene. 2003;22(47):7265–7279.
Quinn JE et al. BRCA1 functions as a differential modulator of chemotherapy-induced apoptosis // Cancer Res. 2003;63(19):6221–6228.
Bolton KL et al. Association between BRCA1 and BRCA2 mutations and survival in women with invasive epithelial ovarian cancer // JAMA. NIH Public Access. 2012;307(4):382–390.
Tan DSP et al. Implications of BRCA1 and BRCA2 mutations for the efficacy of paclitaxel monotherapy in advanced ovarian cancer // Eur. J. Cancer. 2013;49(6):1246–1253.
Alsop K et al. BRCA Mutation Frequency and Patterns of Treatment Response in BRCA Mutation-Positive Women With Ovarian Cancer: A Report From the Australian Ovarian Cancer Study Group // J. Clin. Oncol. 2012;30(21):2654–2663.
Sun C et al. The role of BRCA status on the prognosis of patients with epithelial ovarian cancer: a systematic review of the literature with a meta-analysis // PLoS One/ed. Bishop A.J.R. 2014;9(5):e95285.
Yang D et al. Association of BRCA1 and BRCA2 Mutations With Survival, Chemotherapy Sensitivity, and Gene Mutator Phenotype in Patients With Ovarian Cancer // JAMA. 2011;306(14):1557.
Moynahan ME, Cui TY, Jasin M. Homology-directed dna repair, mitomycin-c resistance, and chromosome stability is restored with correction of a Brca1 mutation // Cancer Res. 2001;61(12):4842–4850.
Yun J et al. Hypersensitivity of Brca1-deficient MEF to the DNA interstrand crosslinking agent mitomycin C is associated with defect in homologous recombination repair and aberrant S-phase arrest // Oncogene. 2005;24(25):4009–4016.
van der Heijden MS BJR, Dezentje DA, Gallmeier E et al. In vivo Therapeutic Responses Contingent on Fanconi Anemia/BRCA2 Status of the Tumor // Clin. Cancer Res. 2005;11(20):7508–7515.
Santarosa M et al. Premature senescence is a major response to DNA cross-linking agents in BRCA1-defective cells: implication for tailored treatments of BRCA1 mutation carriers // Mol. Cancer Ther. 2009;8(4).
Gowen LC et al. BRCA1 required for transcription-coupled repair of oxidative DNA damage // Science. 1998;281(5379):1009–1012.
Bhattacharyya A et al. The breast cancer susceptibility gene BRCA1 is required for subnuclear assembly of Rad51 and survival following treatment with the DNA cross-linking agent cisplatin // J. Biol. Chem. American Society for Biochemistry and Molecular Biology. 2000;275(31):23899–23903.
Creech RH et al. Phase II study of low-dose mitomycin in patients with ovarian cancer previously treated with chemotherapy // Cancer Treat. Rep. 1985;69(11):1271–1273.
Shimizu Y, Umezawa S, Hasumi K. A phase II study of combined CPT-11 and mitomycin-C in platinum refractory clear cell and mucinous ovarian carcinoma // Ann. Acad. Med. Singapore. 1998;27(5):650–656.
Alberts DS, Garcia-Kendall D, Surwit EA. Phase II trial of mitomycin C plus 5-FU in the treatment of drug-refractory ovarian cancer // Semin. Oncol. 1988;15(3 Suppl 4):22–26.
Hempling RE et al. Lack of activity of 5-fluorouracil plus mitomycin-C as salvage therapy in cisplatin-resistant epithelial ovarian cancer: results of a phase II trial // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 1994;15(3):165–169.
Massad LS et al. Salvage mitomycin/5-fluorouracil after platinum-based therapy for women with advanced ovarian cancer and related gynecologic malignancies // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 1994;15(5):337–342.
Redman C et al. Phase II study of combination 4’-epidoxorubicin and mitomycin C in recurrent epithelial ovarian cancer // Cancer Chemother. Pharmacol. 1989;23(1):51–53.
Zhang J, Wang X, Lin C CFJ, Fei P. Altered expression of FANCL confers mitomycin C sensitivity in Calu-6 lung cancer cells // Cancer Biol. Ther. 2006;5(12):1632–1636.
Villalona-Calero MA et al. Veliparib Alone or in Combination with Mitomycin C in Patients with Solid Tumors With Functional Deficiency in Homologous Recombination Repair // J. Natl. Cancer Inst. Oxford University Press, 2016;108(7):djv437.
Городнова Т.В., Соколенко А.П., Иванцов А.О. и др. Системная терапия распространенного рака яичников у носительниц мутаций в гене BRCA1 ― новые лечебные подходы: результаты проспективного нерандомизированного многоцентрового исследования // Фарматека. 2018;7:57–64 [Gorodnova TV, Sokolenko AP, Ivancov AO et al. Systemic Therapy for Advanced Ovarian Cancer in Carriers of Mutations in the BRCA1 Gene ― New Treatment Approaches: Results of a Prospective Non-Randomized Multicenter Study // Farmateka. 2018;7:57–64 (In Russ.)].
Gorodnova TV et al. Efficacy of Neoadjuvant Therapy With Cisplatin Plus Mitomycin C in BRCA1-Mutated Ovarian Cancer // Int. J. Gynecol. Cancer. 2018;28(8):1498–1506.
Bohm S. Chemotherapy response score: development and validation of a system to quantify histopathologic response to neoadjuvant chemotherapy in tubo-ovarian high-grade serous carcinoma // J Clin Oncol. 2015;33:2457-2463.
Querleu D, Planchamp F, Chiva L et al. European Society of Gynaecological Oncology (ESGO) Guidelines for Ovarian Cancer Surgery/ /Int. J. Gynecol. Cancer. 2017;27:1534–1542.
##submission.copyrightStatement##