Ключевые слова
Как цитировать
Аннотация
Введение. Комбинация химиотерапии EDP (этопозида, доксорубицина, цисплатина) с митотаном является стандартом первой линии терапии адренокортикального рака (АКР). Достижение терапевтических концентраций митотана связано с улучшением выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) в ряде исследований. В большинстве опубликованных работ схема назначения митотана определялась локальными протоколами, что подчеркивает необходимость валидации протокола по его назначению и создания унифицированного режима дозирования.
Материалы и методы. Проведено одноцентровое проспективное исследование II фазы с использованием двухэтапного дизайна Симона. В исследование включали пациентов с местнораспространенным или метастатическим АКР, ECOG 0–1, ранее не получавших митотан. Первичная конечная точка — частота достижения терапевтической концентрации митотана (14–20 мкг/мл). Статистическая гипотеза предполагала увеличение частоты достижения терапевтической концентрации с 50 до 70 % (β = 0,2; α = 0,05). Вторичные конечные точки — частота объективного ответа и контроля болезни ≥ 6 мес, ВБП, ОВ, безопасность терапии. Митотан назначался в начальной дозе 2 г/сут с постепенной эскалацией каждые 3-5 дней на 0,5 г до 4 г/сут, с последующей коррекцией дозы в зависимости от его концентрации в крови. Все пациенты одновременно с митотаном получали стандартную платиносодержащую химиотерапию (EDP или EP/EC).
Результаты. В исследование включено 47 пациентов: 27 мужчин (57,4 %) и 20 женщин (42,5 %). Все пациенты получали платиносодержащую химиотерапию — 45 (95,8 %) EDP, 2 — EP/EC. При медиане наблюдения 12,4 мес терапевтическая концентрация митотана достигнута в 72,3 % (n = 34) случаев, медиана времени до ее достижения — 4,3 мес (95 % ДИ 3,3–5,3 мес). Частота объективного ответа составила 29,7 % (n = 14), контроль заболевания ≥ 6 мес — 63,8 % (n = 30). Медиана ВБП — 8,4 мес (95 % ДИ 4,2–12,6), медиана ОВ — 24,6 мес (9,9–44,6). Профиль нежелательных явлений не отличался от ранее описанного.
Выводы. Разработанный режим митотана обеспечивает быстрое и безопасное достижение терапевтической концентрации у большинства пациентов и может быть рекомендован для рутинной практики.
Библиографические ссылки
Kebebew E., Reiff E., Duh Q.Y., et al. Extent of disease at presentation and outcome for adrenocortical carcinoma: Have we made progress? World J Surg. 2006; 30(5): 872-878.-DOI: https://doi.org/10.1007/s00268-005-0329-x.
Beuschlein F., Weigel J., Saeger W., et al. Major prognostic role of Ki67 in localized adrenocortical carcinoma after complete resection. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100(3): 841-9.-DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2014-3182.
Kerkhofs T.M., Verhoeven R.H., Van der Zwan J.M., et al. Adrenocortical carcinoma: a population-based study on incidence and survival in the Netherlands since 1993. Eur J Cancer. 2013; 49(11): 2579-2586.-DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejca.2013.02.034.
Icard P., Goudet P., Charpenay C., et al. Adrenocortical carcinomas: surgical trends and results of a 253-patient series from the French Association of Endocrine Surgeons study group. World J Surg. 2001; 25(7): 891-7.-DOI: https://doi.org/10.1007/s00268-001-0047-y.
Tang J., Fang Y., Xu Z. Establishment of prognostic models of adrenocortical carcinoma using machine learning and big data. Front Surg. 2023; 9: 966307.-DOI: https://doi.org/10.3389/fsurg.2022.966307.
Tsuboi I., Kardoust Parizi M., Matsukawa A., et al. The efficacy of adjuvant mitotane therapy and radiotherapy following adrenalectomy in patients with adrenocortical carcinoma: A systematic review and meta-analysis. Urol Oncol. 2025; 43(5): 297-306.-DOI: https://doi.org/10.1016/j.urolonc.2024.09.014.
Terzolo M., Angeli A., Fassnacht M., et al. Adjuvant mitotane treatment for adrenocortical carcinoma. N Engl J Med. 2007; 356(23): 2372-80.-DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa063360.
Tsuboi I., Kardoust Parizi M., Matsukawa A., et al. The efficacy of adjuvant mitotane therapy and radiotherapy following adrenalectomy in patients with adrenocortical carcinoma: A systematic review and meta-analysis. Urol Oncol. 2025; 43(5): 297-306.-DOI: https://doi.org/10.1016/j.urolonc.2024.09.014.
Carmona-Bayonas A., Álvarez-Escolá C., Ballester Navarro I., et al. Does adjuvant mitotane impact cure rates in adrenocortical carcinoma? Insights from the ICARO-GETTHI/SEEN registry. J Clin Endocrinol Metab. 2025; 110(11): 3155-3167.-DOI: https://doi.org/10.1210/clinem/dgaf082.
Terzolo M., Fassnacht M., Perotti P., et al. Adjuvant mitotane versus surveillance in low-grade, localized adrenocortical carcinoma (ADIUVO): an international, multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial and observational study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023; 11(10): 720-730.-DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(23)00193-6.
Горбунова В.А., Бельцевич Д.Г., Бохян В.Ю., et al. Рак коры надпочечника. Практические рекомендации RUSSCO. Часть 1.1. Злокачественные опухоли. 2024; 14(3s2): 445-451.-DOI: https://doi.org/10.18027/2224-5057-2024-14-3s2-1.1-22. [Gorbunova V.A., Beltsevich D.G., Bokhyan V.Yu., et al. Adrenal cortex cancer. RUSSCO practical recommendations. Part 1.1. Malignant Tumours. 2024; 14(3s2): 445-451.-DOI: https://doi.org/10.18027/2224-5057-2024-14-3s2-1.1-22 (In Rus)].
Fassnacht M, Puglisi S, Kimpel O, Terzolo M. Adrenocortical carcinoma: a practical guide for clinicians. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025; 13(5): 438-452.-DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(24)00378-4.
Megerle F., Herrmann W., Schloetelburg W., et al. Mitotane monotherapy in patients with advanced adrenocortical carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2018; 103(4): 1686-1695.-DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2017-02591.
Ghataore L., Chakraborti I., Aylwin S.J., et al. Effects of mitotane treatment on human steroid metabolism: implications for patient management. Endocr Connect. 2012; 1(1): 37-47.-DOI: https://doi.org/10.1530/EC-12-0028.
Lo Iacono M., Puglisi S., Perotti P., et al. Molecular mechanisms of mitotane action in adrenocortical cancer based on in vitro studies. Cancers (Basel). 2021; 13(21): 5255.-DOI: https://doi.org/10.3390/cancers13215255.
Haider M.S., Ahmad T., Groll J., et al. The challenging pharmacokinetics of mitotane: an old drug in need of new packaging. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2021; 46(5): 575-593.-DOI: https://doi.org/10.1007/s13318-021-00700-5.
Takeshita A., Igarashi-Migitaka J., Koibuchi N., Takeuchi Y. Mitotane induces CYP3A4 expression via activation of the steroid and xenobiotic receptor. J Endocrinol. 2013; 216(3): 297-305.-DOI: https://doi.org/10.1530/JOE-12-0297.
Hermsen I.G., Fassnacht M., Terzolo M., et al. Plasma concentrations of o,p'DDD, o,p'DDA, and o,p'DDE as predictors of tumor response to mitotane in adrenocortical carcinoma: results of a retrospective ENS@T multicenter study. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96(6): 1844-1851.-DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2010-2676.
Kerkhofs T.M., Baudin E., Terzolo M., et al. Comparison of two mitotane starting dose regimens in patients with advanced adrenocortical carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98(12): 4759-4767.-DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2013-2281.
Mormando M., Galiè E., Bianchini M., et al. Neurological adverse events of mitotane in adrenocortical carcinoma: results of a pilot study. Front Oncol. 2023; 13: 1222002.-DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2023.1222002.
Terzolo M., Baudin A.E., Ardito A., et al. Mitotane levels predict the outcome of patients with adrenocortical carcinoma treated adjuvantly following radical resection. Eur J Endocrinol. 2013; 169(3): 263-270.-DOI: https://doi.org/10.1530/EJE-13-0242.
Arshad U., Taubert M., Kurlbaum M., et al. Enzyme autoinduction by mitotane supported by population pharmacokinetic modelling in a large cohort of adrenocortical carcinoma patients. Eur J Endocrinol. 2018; 179(5): 287-97.-DOI: https://doi.org/10.1530/EJE-18-0342.
Moolenaar A.J., van Slooten H., van Seters A.P., Smeenk D. Blood levels of o, p’-DDD following administration in various vehicles after a single dose and during long-term treatment. Cancer Chemother Pharmacol. 1981; 7(1): 51-4.-DOI: https://doi.org/10.1007/bf00258213.
Corso C.R., Acco A., Bach C., et al. Pharmacological profile and effects of mitotane in adrenocortical carcinoma. Br J Clin Pharmacol. 2021; 87(7): 2698-2710.-DOI: https://doi.org/10.1111/bcp.14721.
Simon R. Optimal two-stage designs for phase II clinical trials. Control Clin Trials. 1989; 10(1): 1-10.-DOI: https://doi.org/10.1016/0197-2456(89)90015-9.
Jung S.H., Lee T., Kim K.M., George S.L. Admissible two-stage designs for phase II cancer clinical trials. Stat Med. 2004; 23(4): 561-569.-DOI: https://doi.org/10.1002/sim.1600.
Puglisi S., Calabrese A., Basile V., et al. Mitotane concentrations influence outcome in patients with advanced adrenocortical carcinoma. Cancers (Basel). 2020; 12(3): 740.-DOI: https://doi.org/10.3390/cancers12030740.
Жуликов Я.А., Коваленко Е.И., Бохян В.Ю., et al. Эффективность химиотерапии по схеме EDP±митотан в лечении метастатического адренокортикального рака. Предиктивные и прогностические факторы эффективности. Злокачественные опухоли. 2021; 11(1): 37-46.-DOI: https://doi.org/10.18027/2224-5057-2021-11-1-37-46. [Zhulikov Ya.A., Kovalenko E.I., Bokhyan V.Yu., et al. Efficacy of chemotherapy according to the EDP±mitotane regimen in the treatment of metastatic adrenocortical cancer. Predictive and prognostic factors of efficacy. Malignant Tumours. 2021; 11(1): 37-46.-DOI: https://doi.org/10.18027/2224-5057-2021-11-1-37-46 (In Rus)].
Fassnacht M., Terzolo M., Allolio B., et al. FIRM-ACT Study Group. Combination chemotherapy in advanced adrenocortical carcinoma. N Engl J Med. 2012; 366(23): 2189-97.-DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1200966.
Laganà M., Grisanti S., Cosentini D., et al. Efficacy of the EDP-M scheme plus adjunctive surgery in the management of patients with advanced adrenocortical carcinoma: The Brescia experience. Cancers (Basel). 2020; 12(4): 941.-DOI: https://doi.org/10.3390/cancers12040941.
Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-NoDerivatives» («Атрибуция — Некоммерческое использование — Без производных произведений») 4.0 Всемирная.
© АННМО «Вопросы онкологии», Copyright (c) 2026