Ассоциация наследственных вариантов генов иммунного ответа с возрастом манифестации brca1-обусловленного рака молочной железы

Мартьянов, А. С., Кулигина, Е. Ш., Романько, А. А., Янус, Г. А., Тумакова, А. В., Сёмина, М. В., Попова, А. П., Суспицин, Е. Н., & Имянитов, Е. Н. (2026). Ассоциация наследственных вариантов генов иммунного ответа с возрастом манифестации brca1-обусловленного рака молочной железы. Вопросы онкологии, 72(2), OF–2541. https://doi.org/10.37469/0507-3758-2026-72-2-OF-2541

Аннотация

Введение. Наследственные дефекты BRCA1/2 — наиболее частая причина наследственного рака молочной железы (РМЖ), однако не все носительницы мутаций в этих генах заболевают раком в течение жизни. Для BRCA1-ассоциированных опухолей характерна хромосомная нестабильность и, как следствие, повышенная антигенная нагрузка, что делает эти неоплазмы достаточно иммуногенными. Мы предположили, что наследственные особенности иммунной системы могут модифицировать риск развития РМЖ у носительниц мутаций BRCA1, способствуя или отдаляя дебют заболевания.

Цель. Поиск наследственных вариантов генов иммунного ответа, влияющих на возраст манифестации BRCA1-ассоциированного РМЖ.

Материалы и методы. Поиск наследственных риск-модифицирующих вариантов производился посредством таргетного секвенирования 353 генов иммунного ответа у 42 пациенток с ранним (< 39 лет) и 35 с поздним (> 57 лет) началом BRCA1-ассоциированного РМЖ. Молекулярно-эпидемиологическая валидация кандидатных вариантов проводилась на «пилотной» выборке (90 «ранних» и 90 «поздних» случаев) с помощью HRM-ПЦР (high-resolution melting) и секвенирования по Сэнгеру. Анализ мутации PRF1 p.Ala91Val в когортах раннего (n = 164) и позднего (n = 218) начала производился с помощью аллель-специфической ПЦР.

Результаты. По результатам таргетного секвенирования было выявлено 22 потенциально значимых варианта, предположительно ассоциированных с необычно ранним или поздним дебютом РМЖ. Кандидатные мутации затем были проанализированы в расширенных когортах. Вариант PRF1 p.Ala91Val обнаружен у 9,6 % пациентов с ранним началом, в группе пациентов старшего возраста этот аллель не встречался (7/73 против 0/78, p = 0,005). Значимость данной мутации была подтверждена в дополнительной группе российских больных молодого и зрелого возраста (5/50 против 2/117, p = 0,026). Данная тенденция сохранилась и при объединенном анализе российских и польских пациентов (15/164 против 9/218, p = 0,055).

Выводы. Варианты генов иммунного ответа, такие как PRF1 p.Ala91Val, могут влиять на возраст-зависимую пенетрантность мутаций BRCA1. Экзомный скрининг онкологически здоровых и больных носительниц патогенных вариантов BRCA1/2, а также больных BRCA1/2-ассоциированным РМЖ, с ранним и поздним дебютом заболевания может способствовать выявлению новых генетических модификаторов риска РМЖ.

https://doi.org/10.37469/0507-3758-2026-72-2-OF-2541

Загрузок: 14

Загрузок: 3

pdf

pdf suppl

Библиографические ссылки

Huang K.L., Mashl R.J., Wu Y., et al. Pathogenic germline variants in 10,389 adult cancers. Cell. 2018; 173(2): 355-370.e14.-DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.03.039.

Chen S., Parmigiani G. Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. J Clin Oncol. 2007; 25(11): 1329-1333.-DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.2006.09.1066.

Chenevix-Trench G., Milne R.L., Antoniou A.C., et al. An international initiative to identify genetic modifiers of cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: the Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1 and BRCA2 (CIMBA). Breast Cancer Res. 2007; 9(2): 104.-DOI: https://doi.org/10.1186/bcr1670.

Mavaddat N., Ficorella L., Carver T., et al. Incorporating alternative polygenic risk scores into the BOADICEA breast cancer risk prediction model. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2023; 32(3): 422-427.-DOI: https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-22-0756. Erratum in: Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2025; 34(1): 205.-DOI: https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-24-1661.

Chao B.N., Carrick D.M., Filipski K.K., Nelson S.A. Overview of research on germline genetic variation in immune genes and cancer outcomes. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2022; 31(3): 495-506.-DOI: https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-21-0583.

Lee E.C.Y., Kok J.S.T., Teh B.T., Lim K.S. Interplay between the DNA damage response and immunotherapy response in cancer. Int J Mol Sci. 2022; 23(21): 13356.-DOI: https://doi.org/10.3390/ijms232113356.

Wu B., Qi L., Chiang H.C., et al. BRCA1 deficiency in mature CD8+ T lymphocytes impairs antitumor immunity. J Immunother Cancer. 2023; 11(2): e005852.-DOI: https://doi.org/10.1136/jitc-2022-005852.

Sokolenko A.P., Bakaeva E.K., Venina A.R., et al. Ethnicity-specific BRCA1, BRCA2, PALB2, and ATM pathogenic alleles in breast and ovarian cancer patients from the North Caucasus. Breast Cancer Res Treat. 2024; 203(2): 307-315. -DOI: https://doi.org/10.1007/s10549-023-07135-3.

Wang S.M. A global perspective on the ethnic-specific BRCA variation and its implication in clinical application. J Natl Cancer Cent. 2022; 3(1): 14-20.-DOI: https://doi.org/10.1016/j.jncc.2022.12.001.

Kuchenbaecker K.B., Hopper J.L., Barnes D.R., et al. Risks of breast, ovarian, and contralateral breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. JAMA. 2017; 317(23): 2402-2416.-DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2017.7112.

Kuligina E.S., Romanko A.A., Jankevic T., et al. HLA gene polymorphism is a modifier of age-related breast cancer penetrance in carriers of BRCA1 pathogenic alleles. Breast Cancer Res Treat. 2025; 209(2): 341-354.-DOI: https://doi.org/10.1007/s10549-024-07497-2.

Bousfiha A., Jeddane L., Picard C., et al. Human inborn errors of immunity: 2019 Update of the IUIS phenotypical classification. J Clin Immunol. 2020; 40(1): 66-81.-DOI: https://doi.org/10.1007/s10875-020-00758-x.

Suspitsin E.N., Guseva M.N., Kostik M.M., et al. Next generation sequencing analysis of consecutive Russian patients with clinical suspicion of inborn errors of immunity. Clin Genet. 2020; 98(3): 231-239.-DOI: https://doi.org/10.1111/cge.13789.

Cingolani P., Platts A., Wang le L., et al. A program for annotating and predicting the effects of single nucleotide polymorphisms, SnpEff: SNPs in the genome of Drosophila melanogaster strain w1118; iso-2; iso-3. Fly (Austin). 2012; 6(2): 80-92.-DOI: https://doi.org/10.4161/fly.19695.

Richardson M.E., Bishop M.F.H., Holdren M.A., et al. Specifications of the ACMG/AMP variant curation guidelines for the analysis of germline PALB2 sequence variants. Am J Hum Genet. 2025; 112(10): 2266-2280.-DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2025.08.020.

Gudmundsson S., Singer-Berk M., Watts N.A., et al. Variant interpretation using population databases: Lessons from gnomAD. Hum Mutat. 2022; 43(8): 1012-1030.-DOI: https://doi.org/10.1002/humu.24309.

Voskoboinik I., Whisstock J.C., Trapani J.A. Perforin and granzymes: function, dysfunction and human pathology. Nat Rev Immunol. 2015; 15(6): 388-400.-DOI: https://doi.org/10.1038/nri3839.

Voskoboinik I., Sutton V.R., Ciccone A., et al. Perforin activity and immune homeostasis: the common A91V polymorphism in perforin results in both presynaptic and postsynaptic defects in function. Blood. 2007; 110(4): 1184-1190.-DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2007-02-072850.

House I.G., Thia K., Brennan A.J., et al. Heterozygosity for the common perforin mutation, p.A91V, impairs the cytotoxicity of primary natural killer cells from healthy individuals. Immunol Cell Biol. 2015; 93(6): 575-580.-DOI: https://doi.org/10.1038/icb.2015.1.

Sidore C., Orrù V., Cocco E., et al. PRF1 mutation alters immune system activation, inflammation, and risk of autoimmunity. Mult Scler. 2021; 27(9): 1332-1340.-DOI: https://doi.org/10.1177/1352458520963937.

Brennan A.J., Chia J., Trapani J.A., Voskoboinik I. Perforin deficiency and susceptibility to cancer. Cell Death Differ. 2010; 17(4): 607-615.-DOI: https://doi.org/10.1038/cdd.2009.212.

Clementi R., Locatelli F., Dupré L., et al. A proportion of patients with lymphoma may harbor mutations of the perforin gene. Blood. 2005; 105(11): 4424-4428.-DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2004-04-1477.

Chaudhry M.S., Gilmour K.C., House I.G., et al. Missense mutations in the perforin (PRF1) gene as a cause of hereditary cancer predisposition. Oncoimmunology. 2016; 5(7): e1179415.-DOI: https://doi.org/10.1080/2162402X.2016.1179415.

Ho W.K., Hassan N.T., Yoon S.Y., et al. Age-specific breast and ovarian cancer risks associated with germline BRCA1 or BRCA2 pathogenic variants — an Asian study of 572 families. Lancet Reg Health West Pac. 2024; 44: 101017.-DOI: https://doi.org/10.1016/j.lanwpc.2024.101017.

Sokolenko A.P., Bogdanova N., Kluzniak W., et al. Double heterozygotes among breast cancer patients analyzed for BRCA1, CHEK2, ATM, NBN/NBS1, and BLM germ-line mutations. Breast Cancer Res Treat. 2014; 145(2): 553-562.-DOI: https://doi.org/10.1007/s10549-014-2971-1.

Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-NoDerivatives» («Атрибуция — Некоммерческое использование — Без производных произведений») 4.0 Всемирная.

Наиболее читаемые статьи этого автора (авторов)

Владимир Федорович Семиглазов, Петр Владимирович Криворотько, Татьяна Юрьевна Семиглазова, Елена Владимировна Артамонова, Анна Сергеевна Артемьева, Светлана Геннадьевна Багрова, Лариса Владимировна Болотина, Елена Михайловна Бит-Сава, Алла Александровна Божок, Любовь Юрьевна Владимирова, Вера Андреевна Горбунова, Айкуи Карапетовна Геокчян-Кждрян, Наталья Владимировна Деньгина, Людмила Григорьевна Жукова, Азиз Дильшодович Закиряходжаев, Евгений Наумович Имянитов, Ирина Владимировна Колядина, Ирина Альбертовна Королева, Асель Галимовна Кудайбергенова, Алексей Георгиевич Манихас, Сергей Николаевич Новиков, Рашида Вахидовна Орлова, Руслан Маликович Палтуев, Александр Валерьевич Петровский, Анастасия Анатольевна Пароконная, Сергей Михайлович Портной, Григорий Александрович Раскин, Валерий Витальевич Родионов, Никита Александрович Савелов, Владислав Владимирович Семиглазов, Марина Борисовна Стенина, Калдыгуль Кабаковна Смагулова, Даниил Львович Строяковский, Эльдар Эскендерович Топузов, Оксана Петровна Трофимова, Мона Александровна Фролова, Ольга Сергеевна Ходорович, Юлиана Сергеевна Шатова, I Cанкт-Петербургский международный консенсус по диагностике и лечению рака молочной железы «Белые ночи 2024» , Вопросы онкологии: Том 70 № 6 (2024)
Гульфия Мидхатовна Телетаева, Екатерина Александровна Дегтярёва, Татьяна Юрьевна Семиглазова, Лилия Сергеевна Бабошкина, Евгений Наумович Имянитов, Современные подходы к лечению KRAS-мутированного метастатического колоректального рака: обзор литературы , Вопросы онкологии: Том 71 № 2 (2025)
Азат Инзирович Муртазин, Светлана Николаевна Алексахина, Анна Дмитриевна Шестакова, Евгений Владимирович Левченко, Евгений Наумович Имянитов, Перспективы таргетной терапии KRAS-мутированных карцином легкого , Вопросы онкологии: Том 70 № 6 (2024)
Дмитрий Владимирович Михеев, Александра Павловна Чернякова, Наталья Владимировна Митюшкина , Владислав Ильич Тюрин , Алиса Сергеевна Никитина , Каримат Амирхановна Асадулаева , Аглая Геннадиевна Иевлева , Евгений Наумович Имянитов , Распространённость редких мутаций в гене EGFR при немелкоклеточном раке легкого , Вопросы онкологии: Том 70 № 6 (2024)
Лилия Сергеевна Бабошкина, Светлана Анатольевна Проценко, Алексей Викторович Новик, Дилором Хамидовна Латипова, Кристина Юрьевна Капуста, Денис Львович Стрекалов, Анна Игоревна Семенова, Гульфия Мидхатовна Телетаева, Татьяна Юрьевна Семиглазова, Евгений Наумович Имянитов, Новые терапевтические подходы для опухолей с мутациями генов семейства RAS (клиническое исследование NТО-RAS) , Вопросы онкологии: Том 70 № 5 (2024)
Анна Викторовна Агаева, Людмила Евгеньева Валькова, Мария Андреевна Заярная, Елена Федоровна Потехина, Дмитрий Васильевич Богданов, Евгений Наумович Имянитов, Михаил Юрьевич Вальков, Прогностическое значение отдельных иммуногистохимических маркеров при раке молочной железы: углубленный эпидемиологический анализ по данным Архангельского регистра рака , Вопросы онкологии: Том 70 № 3 (2024)
Екатерина Шотовна Кулигина, Григорий Аркадьевич Янус, Александр Сергеевич Мартьянов, Юлий Андреевич Горгуль, Екатерина Олеговна Степанова, Федор Владимирович Моисеенко, Евгений Наумович Имянитов, Циркулирующие опухолевые ДНК как экспресс-маркер эффективности таргетной и химиотерапии , Вопросы онкологии: Том 69 № 5 (2023)
Гульфия Мидхатовна Телетаева, Екатерина Александровна Дегтярёва, Анна Игоревна Семенова, Татьяна Юрьевна Семиглазова, Артур Юрьевич Малыгин, Аглая Геннадиевна Иевлева, Евгений Наумович Имянитов , Молекулярно-генетический профиль колоректального рака: клиническое значение типичных и агностических мутаций , Вопросы онкологии: Том 70 № 5 (2024)
Аглая Геннадиевна Иевлева, Светлана Николаевна Алексахина, Анна Петровна Соколенко, Екатерина Андреевна Отраднова, Алиса Сергеевна Никитина, Кира Антоновна Кашко, Мария Вячеславовна Сёмина, Анна Дмитриевна Шестакова, Екатерина Шотовна Кулигина, Александр Викторович Того, Евгений Наумович Имянитов, Спектр мутаций в генах репарации ДНК по механизму гомологичной рекомбинации при раке предстательной железы у российских пациентов , Вопросы онкологии: Том 71 № 1 (2025)
Екатерина Шотовна Кулигина, Юлий Андреевич Горгуль, Григорий Аркадьевич Янус, Софья Владимировна Баскина, Евгения Витальевна Белогубова, Айгуль Рифовна Венина, Алексей Михайлович Беляев, Александр Викторович Того, Евгений Наумович Имянитов, Анна Петровна Соколенко, Наследственный рак молочной железы и яичника: молекулярный патогенез и терапевтические мишени , Вопросы онкологии: Том 71 № 2 (2025)

1 2 3 4 > >>