ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ ИНАКТИВАЦИЕЙ ЭКСПРЕССИИ ГЕНА DUSP9 И ГИПЕРМЕТИЛИРОВАНИЕМ ЕГО ПРОМОТОРА У ПАЦИЕНТОВ С ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНОЙ КАРЦИНОМОЙ
PDF

Ключевые слова

ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНАЯ КАРЦИНОМА
ОПУХОЛЕВЫЙ СУПРЕССОР
МЕТИЛИРОВАНИЕ ДНК

Аннотация

DUSP9 / MKP-4 относится к группе биспецифических протеин-фосфатаз, которые путем дефосфорилирования MAP-киназ (ERK1 /2, p38 и JNK) негативным образом регулируют активность MAP-киназных каскадов. Активация MAP-киназных каскадов характерна для разных типов опухолей, включая рак почки. Ранее нами было обнаружено снижение уровня мРНК DUSP9 в опухолях пациентов со светлоклеточной карциномой почки (СКК). В данной работе мы, используя метод полуколичественной полимеразной цепной реакции, сопряженной с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР), оценили уровень экспрессии DUSP9 у пациентов с почечно-клеточной карциномой (пКК) трех гистологических вариантов: СКК (26 образцов), папиллярный (2 образца) и хромофобный (1 образец). Для каждого пациента были проанализированы по три локально удаленных друг от друга фрагмента опухоли. Во всех фрагментах у всех пациентов выявлено подавление экспрессии DUSP9 по сравнению с нормальной тканью, что свидетельствует о том, что инактивация гена DUSP9 является ранним событием канцерогенеза почки. Одним из механизмов инактивации генов в опухолевой клетке может быть метилирование ДНК в области промотора. на клеточных линиях опухоли почки установлено, что деметилирующий агент 5-Aza-дезоксицитидин активирует транскрипцию гена DUSP9 в клетках, что коррелирует с уменьшением уровня метилирования его промотора. Мы оценили уровень метилирования промоторного участка DUSP9 в 31 образце пКК (11 женщин и 20 мужчин) и показали, что гиперметилирование в опухоли зависит от пола пациента. Гиперметилирование промотора DUSP9 выявлено в опухолях 10 из 11 женщин. У мужчин метилированные аллели DUSP9 не были обнаружены ни в опухолях, ни в парных нормальных образцах. Результаты нашего исследования показывают, что экспрессия гена DUSP9 может регулироваться эпигенетически, однако отсутствие взаимосвязи между уровнем метилирования промотора DUSP9 и его экспрессией у мужчин указывает на то, что существуют иные механизмы инактивации гена DUSP9 в опухоли почки.
https://doi.org/10.37469/0507-3758-2019-65-3-427-433
PDF

Библиографические ссылки

Cheburkin YV., Knyazeva Ю., Peter s. et al. Molecular portrait of human kidney carcinomas: the cDNA microarray profiling of kinases and phosphatases involved in the cell signaling control//Molecular biology. -2002. -Vol. 36. -№ 3. -P. 376-384.

Dhillon A.S., Hagan S., Rath 0., Kolch W. MAP kinase signalling pathways in cancer//Oncogene. -2007. -Vol. 26. -P. 3279-90.

Ferlay J., Soerjomataram I., Dikshit R. et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012//International journal of cancer. -2015. -Vol. 136. -№ 5. -P. E359-E386.

Gerlinger M. Rowan A. J., Horswell S. et al. Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing//New England journal of medicine. -2012. -Vol. 366. -№ 10. -P 883-892.

Jenner S., Wiedorn K.H. and Techel D. Development of a DUSP9 methylation screening assay//Pathol Oncol Res. -2015. -Vol. 21. -P 123-30.

Liu J., Ni W., Xiao M. et.al. Decreased expression and prognostic role of mitogen-activated protein kinase phosphatase 4 in hepatocellular carcinoma//J. Gastrointest Surg. -2013. -Vol. 17. -P. 756-765.

Liu Y, Lagowski J., Sundholm A. et al. Microtubule disruption and tumor suppression by mitogen-activated protein kinase phosphatase 4//Cancer Res. -2007. -Vol. 67. -P 10711-10719.

Low H. B. and Zhang Y: Regulatory Roles of MAPK Phosphatases in Cancer//Immune Netw. -2016. -Vol. 16. -P 85-98.

Muda M., Boschert U., Smith A. et al. Molecular cloning and functional characterization of a novel mitogen-activated protein kinase phosphatase, MKP-4//J. Biol. Chem. -1997. -Vol. 272. -P 5141-5151.

Vaissire T., Hung R. J., Zaridze D. et al. Quantitative analysis of DNA methylation profiles in lung cancer identifies aberrant DNA methylation of specific genes and its association with gender and cancer risk factors//Cancer Res. -2009. -Vol. 69. -P. 243-252.

Wiencke J. K., Zheng S., Lafuente A. et al. Aberrant methylation of p16INK4a in anatomic and gender-specific subtypes of sporadic colorectal cancer//Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. -1999. -Vol. 8. -P. 501506.

Wu F., Lv T, Chen G. et al. Epigenetic silencing of DUSP9 induces the proliferation of human gastric cancer by activating JNK signaling//Oncol. Rep. -2015. -Vol. 34. -P 121-128.

Wu S., Wang Y, Sun L. et al. Decreased expression of dual-specificity phosphatase 9 is associated with poor prognosis in clear cell renal cell carcinoma//BMC Cancer. -2011. -Vol. 26. -P. 413-420.

Xiong Z. and Laird P W. COBRA: a sensitive and quantitative DNA methylation assay//Nucleic acids research. -1997. -Vol. 25. -№ 12. -P 2532-2534.

Yap T. A., Gerlinger M., Futreal P. A. et al. Intratumor heterogeneity: seeing the wood for the trees//Sci. Transl. Med. -2012. -Vol. 4. -Issue 127. -P 127ps10.

Zhou L., Chen J., Li Z. et al. Integrated profiling of microRNAs and mRNAs: microRNAs located on Xq27.3 associate with clear cell renal cell carcinoma//PLoS One. -2010. -Vol. 5. -P e15224.

Лицензия Creative Commons

Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-NoDerivatives» («Атрибуция — Некоммерческое использование — Без производных произведений») 4.0 Всемирная.

Copyright (c) 2019 Елена Якубович, Анна Полищук, Владимир Евтушенко