关键词
How to Cite
摘要
Рак легкого занимает первое место в структуре смертности от злокачественных опухолей и, по прогнозам мировых статистиков, до 2030 года будет опережать по этому показателю две следующие нозологии вместе взятые. Так как большинство пациентов уже в момент установления диагноза имеют III-IV стадию заболевания, поиск новых эффективных стратегий терапии распространенного нмрл является важнейшей проблемой современной онкологии. настоящим прорывом в лечении нмрл стали результаты изучения анти-PD1 моноклонального антитела (МКА) пембролизумаба. В первом же исследовании KEYNOTE-001 экспрессия PD-L1 на опухолевых клетках была валидирована в качестве маркера-предиктора эффективности препарата. Пембролизумаб продемонстрировал возможность достижения длительных объективных ответов, а 4-летняя ОВ при всех гистологических типах в подгруппе предлеченных пациентов с экспрессией PD-L1 > 50% составила 24,8%; при PD-L1 > 1% - 15,6%. В рандомизированном исследовании 2/3 фазы KEYNOTE-10 во 2-й линии терапии нмрл с экспрессией PD-L1 > 1% пембролизумаб достоверно увеличил продолжительность жизни по сравнению с доцетакселом и подтвердил возможность длительного сохранения объективных ответов, в том числе после прекращения лечения. Затем акцент исследований был перенесен на 1-ю линию лечения. около 30% пациентов с НМРЛ имеют высокий уровень экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках и, как было показано ранее, демонстрируют наиболее впечатляющий ответ на терапию пембролизумабом. Поэтому в рандомизированном исследовании 3 фазы KEYNOTE-024 сравнили эффективность монотерапии пембролизумабом со стандартной платиновой комбинацией у больных распространенным НМРЛ с высоким уровнем экспрессии PD-L1 и без мутаций гена EGFR или транслокации гена ALK. назначение пембролизумаба, по сравнению с платиновым дуплетом, достоверно увеличило все оцениваемые показатели, включая медиану выживаемости без прогрессирования (МВБП соста вили 10,3 мес. против 6 мес; оР=0,50; 95% (ди 0,37-0,68, р<0,001), частоту объективного ответа (ЧОО достигла 44,8% против 27,8%), его продолжительность (для пембролизумаба медиана не достигнута, в группе ХТ составила 6,3 мес.). Несмотря на допущенный кроссовер, применение пембролизумаба в 1-й линии лечения более чем в два раза увеличило продолжительности жизни больных НМРЛ с высокой экспрессией PD-L1 по сравнению с ХТ: медианы общей выживаемости (ОВ) - 30,0 мес. против 14,2 мес. (ОР=0,63, р=0,002), 1-годичная ОВ - 70,3% против 54,8%; 2-летняя - 51,5% против 34,5%. наконец, последней популяцией для изучения в 1-й линии лечения стали пациенты с любым уровнем экспрессии PD-L1. В рандомизированном исследовании 3 фазы KEYNOTE-189 оценили эффективность добавления пембролизумаба к платиновой комбинации в 1-й линии терапии неплоскоклеточного НМРЛ без драйверных мутаций EGFR и транслокации ALK с любой экспрессией PD-L1. Добавление пембролизумаба к стандартной ХТ 1-й линии достоверно увеличило все оцениваемые показатели эффективности, включая ОВ, ВБП и ЧОО. При медиане наблюдения 10,5 мес. медиана ОВ в группе пембролизумаба с ХТ не достигнута, в группе плацебо + ХТ составила 11,3 мес., 1 год живы 69,2% и 49,4% больных соответственно (оР=0,49; 95% ди 0,38 0,64; р<0,001). Медианы ВБП составили 8,8 мес. против 4,9 мес., 1 год без прогрессирования живы 34,1% и 17,3% соответственно (оР=0,52; р<0,001). ЧОО в группе с пембролизумабом достигла 47,6% против 18,9% на одной ХТ, кроме того, сами регрессии опухоли были более продолжительными. Наконец, в рандомизированном исследовании 3 фазы KEYNOTE-407 оценили эффективность добавления пембролизумаба к комбинированной ХТ 1-й линии при плоскоклеточном НМРЛ с любой экспрессией PD-L1. Как показал первый анализ, добавление пермболизумаба достоверно увеличило продолжительность жизни больных плоскоклеточным НМРЛ (медианы оВ 15,9 мес. против 11,3 мес. в группах пембролизумаб+ХТ и плацебо+ХТ соответственно, ор=0,64; 95% ди 0,49-0,95; р=0,0006), ВБП (медианы 6,4 мес. и 4,8 мес. соответственно, ОР=0,56; 95% ДИ 0,45-0,70; р<0,0001) и ЧОО (57,9% против 38,4%, медиана продолжительности ответа - 7,7 мес. против 4,8 мес.). Таким образом, в 3 рандомизированных исследованиях 3 фазы были показаны убедительные преимущества применения пембролизумаба в терапии 1-й линии: в монорежиме - при НМРЛ любого гистологического подтипа с высокой экспрессией PD-L1, в комбинации с ХТ - при неплоскоклеточном, а также плоскоклеточном нмрл, независимо от уровня экспрессии PD-L1.
参考
http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx.
The Global Burden of Cancer 2013 // JAMA Oncol. - 2015. - DOI: 10.1001/jamaoncol.2015.0735
Alatar M.L., Gold K.A., Kim E.S. Evolving treatment paradigms in Non-Small Cell Lung Cancer // Clinical Oncology. - 2009. - Vol. 12. - № 2. - P. 29-43.
Rahib L., Smith B.D., Aizenberg R. Projecting Cancer Incidence and Deaths to 2030: The Unexpected Burden of Thyroid, Liver, and Pancreas Cancers in the United States // Cancer Res. - 2014. - Vol. 74(11). - P. 2913-2921. - CAN-14-0155. DOI: 10.1158/0008-5472
Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2015 году (Заболеваемость и смертность). - Москва, 2017. -250 с.
Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2015 году. - Москва, 2016. - 235 с.
Горбунова В.А., Артамонова Е.В., Бредер В.В. и др. Практические рекомендации РУССКО по лекарственному лечению немелкоклеточного рака легкого. (НМРЛ) Версия 2017 // Злокачественные опухоли. - 2017. - С. 22-36.
Kelly K., Crowley J., Bunn P.A.Jr. et al. Randomized phase III trial of paclitaxel plus carboplatin versus vinorelbine plus cisplatin in the treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer: a Southwest Oncology Group trial // JCO. - 2001. - Vol. 19 (13). - P. 3210-3218.
Schiller J.H., Harrington D., Belani C.P. et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 346 (2). - P. 92-98.
Scagliotti G.V., De Marinis F., Rinaldi M. et al. Phase III randomized trial comparing three platinum-based doublets in advanced non-small-cell lung cancer // JCO. -2002. - Vol. 20 (21). - P. 4285-4291.
Belani C.P. TAX 326 study group. Docetaxel in combination with platinums (cisplatin or carboplatin) in advanced and metastatic non-small cell lung cancer // Semin. Oncol. - 2002. - Vol. 29 (3 Suppl 12). - P. 4-9.
Тюляндин С.А., Имянитов Е.Н., Моисеенко В.М. и др. Терапия больных немелкоклеточным раком легкого в российской федерации: исследование EPICLIN-LUNG // Современная онкология. - 2016. - Т. 18. - № 4. - С. 27-33.
Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: the next generation // Cell. - 2011. - Vol. 144. - P. 646-674.
Ярилин А.А. Основы иммунологии. - М.: Медицина, 1999. - 608 с.
Peggs K.S., Quezada S.A., Korman A.J. et al. Principles end use of anti-CTLA4 antibody in human cancer immunotherapy // Curr. Opin. Immunol. - 2006. - Vol. 18. - P. 206-213.
Sharpe A.H., Freeman G.J. The B7-CD28 superfamily // Nat. Rev. Immunol. - 2002. - Vol. 2. - P. 116-126.
Keir M.E., Butte M.J., Freeman G.J., Sharpe A.H. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity // Annu. Rev. Immunol. - 2008. - Vol. 26. - P. 677-704.
Chen D.S., Irving B.A., Hodi F.S. Molecular pathways: next-generation immunotherapy-inhibiting programmed death-ligand 1 and programmed death-1 // Clin. Cancer Res. - 2012. - Vol. 18(24). - P. 6580-6587.
Garon E.D.6 et al. Presented at: 2014 AACR-IASLC on Joint Conference on Molecular Origins of Lung Cancer; January 6-9, 2014; San Diego.
Gandhi L., Balmanoukian A., Hui R. et al. MK-3475 (anti-PD-1 monoclonal antibody) for non-small cell lung cancer: antitumor activity and association with tumor PD-L1 expression // Cancer Res. - 2014. - Vol. 74. -CT105.
Garon E.B., Rizvi N.A., Hui R. et al. Pembrolizumab for the Treatment of Non-Small-Cell Lung Cancer // NEJM. - 2015. - Vol. 372. - P. 2018-2028.
Hui R., Gandhi L., Carcereny E. et al. Long-term OS for patients with advanced NSCLC enrolled in the KEYNOTE-001 study of pembrolizumab (pembro) // J. Clin. Oncol. - 2016. - Vol. 34(15 Suppl). - P. 9026-9026.
Leighl N.B., Helmann M.D., Hui R. KYNOTE 001: 3-year Overall Survival for Patients with Advanced NSCLC Treated with Pembrolizumab.ASCO 2017 poster presented. pdf
Felip E., Hellmann M.D., Hui R., et al. 4-year overall survival for patients with advanced NSCLC treated with pembrolizumab: Results from KEYNOTE-001. ASCO 2018, Abstract No: 9030
Shepherd et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy // J. Clin. Oncol. - 2000. - Vol. 18. - P. 2095-2103.
Hanna et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy // J. Clin. Oncol. -2004. - Vol. 22. - P. 1589-1597.
Herbst RS, Baas P., Kim DW, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial // Lancet. - 2016. - Vol. 387. - № 10027. - P. 1540-1550.
Garon E.B., Rizvi N.A., Hui R. et al. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer // N. Engl. J. Med. - 2015. - Vol. 372. - P. 2018-2028.
Herbst R.S., Garon E.B., Kim D-W. et al. Factors associated with better overall survival (OS) in patients with previously treated, PD-LI-expressing, advanced NSCLC: Multivariate analysis of KEYN0TE-010. ASCO 2017, abstract 9090.
Herbst R.S., Baas P., Kim D.W. et al. KEYN0TE-010: durable clinical benefit in patients with previously treated, PD-L1-expressing NSCLC who completed Pembrolizumab. - 17th IASLC 4-7. - Vienna, Austria, 2016. - Abstract 0A03.07.
Reck M., Rodriguez-Abreu D., Robinson A.G. et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive nonsmall-cell lung cancer // N. Engl. J. Med. - 2016. - Vol. 375 (19). - P. 1823-1833.
Brahmer J.R., Rodriguez-Abreu D., Robinson AG. et al. Updated analysis of KEYN0TE-024: pembrolizumab versus platinum-based chemotherapy for advanced NSCLC with PD-L1 TS > 50%. - WCLC, 2017.
Brahmer J.R., Rodriguez-Abreu D., Robinson A.G. et al. Progression after the next line of therapy (PFS2) and updated OS among patients with advanced NSCLC and PD-L1 TPS >50% enrolled in KEYN0TE-024. - ASCO, 2017. - abstract 9000.
Brahmer JR, Rodriguez-Abreu D., Robinson AG, et al. Health-related quality-of-life results for pembrolizumab versus chemotherapy in advanced, PD-L1-positive NSCLC (KEYN0TE-024): a multicentre, international, randomised, open-label phase 3 trial // Lancet 0ncol. - 2017. - Vol. 18(12). - P. 1600-1609.
Apetoh L. et al. Combining immunotherapy and anticancer agents: the right path to achieve cancer cure? // Ann. 0ncol. - 2015. - Vol. 26(9). - P. 1813-1823.
Langer C.J., Gadgeel Sh. M., Borghael H. et al. Carbo-platin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEY-N0TE-021 study // Lancet oncology. - 2016. -http:// DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30498-3
Borghael H., Langer C.J., Gadgeel Sh. M. et al. Carbo-platin and pemetrexed with or without pembrolizumab as first-line therapy for advanced, non-squamous NSCLC: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEY-N0TE-021 cohort G. update // IASLC 0ctober 15-18 2017 Yokohama, Japan. - oral presentation.
Gandhi L., Rodriguez-Abreu D., Gadgeel S. et al. KEY-N0TE-189: randomized double-blind, phase 3 study of pembrolizumab or placebo plus pemetrexed and platinum as first-line therapy for metastatic NSCLC. AACR 2018.
Gandhi L., Rodriguez-Abreu D., Gadgeel S., et al. Pem-brolizumab plus chemotherapy for metastatic NonSmall-Cell Lung Cancer. NEJM 2018 D0I: 10.1056/ NEJMoa1801005. DOI: 10.1056/NEJMoa1801005
Paz-Ares L., Luft A., Tafreshi A., et al. KEYN0TE-407: phase 3 study of carboplatin-paclitaxel/nab-paclitaxel with or without pembrolizumab for patients with metastatic squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). ASC0 2018.
Paz-Ares L., Luft A., Tafreshi A. et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer // N. Engl. J. Med. - 2018. - Vol. 379(21). - P. 2040-2051.
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
© АННМО «Вопросы онкологии», Copyright (c) 2019