Пономарева А. A., Добродеев, А. Ю., Тарасова , А. С., Афанасьев, С. Г., Костромицкий , Д. Н., Паталяк, С. В., Чердынцева, Н. В., & Рыкова, Е. Ю. (2024). Циркулирующие ДНК-маркеры у больных раком прямой кишки на этапах комбинированного лечения и динамического наблюдения. Вопросы онкологии, 70(5), 910–919. https://doi.org/10.37469/0507-3758-2024-70-5-910-919

Аннотация

Введение. При выборе тактики лечения рака прямой кишки (РПК) большое внимание уделяется прогнозу и ранней диагностике рецидива заболевания. Известно, что злокачественная трансформация клеток сопровождается изменением профиля метилирования генома. При злокачественных новообразованиях в составе циркулирующей ДНК плазмы крови (цирДНК) и цирДНК, связанной с поверхностью клеток крови (скп-цирДНК), накапливаются фрагменты опухоль-ассоциированных ДНК, которые являются потенциальными онкомаркерами. Ранее было показано, что уровень метилирования ретроэлементов LINE-1 и генов SEPTIN9, IKZF1 изменяется в цирДНК плазмы крови больных колоректальным раком, по сравнению со здоровыми донорами.

Цель. Изучение изменения уровня метилирования генов SEPTIN9, IKZF1 и ретротранспозонов LINE-1 в цирДНК крови у больных РПК на этапах комбинированного лечения и динамического наблюдения с оценкой их прогностической значимости.

Материалы и методы. Образцы венозной крови были получены от 24 больных РПК до лечения, после предоперационной химиотерапии, через 10–15 дней после операции и далее каждые 3 мес. в рамках динамического наблюдения. Уровень метилирования выбранных маркеров определяли методом метил-специфической ПЦР в реальном времени.

Результаты. Уровень метилирования гена SEPTIN9 в скп-цирДНК после химиотерапии снижался в 1,7 раза, после резекции опухоли — в 2,3 раза, по сравнению с показателями до лечения. В свою очередь уровень метилирования гена IKZF1 в скп-цирДНК после комбинированного лечения снижался в 2 раза. Выявлено значимое увеличение уровня метилирования LINE-1 в скп-цирДНК в 1,6 раза после химиотерапии и в 3 раза после резекции опухоли, относительно исходных данных. В процессе динамического наблюдения у больных без рецидива РПК отмечалась стабилизация уровня метилирования всех маркеров. У больных с признаками прогрессирования данные маркеры показали повторные изменения, по сравнению с уровнем на 10–15-й день после операции.

Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности определения исследованных аберрантно метилированных ДНК-маркеров для оценки эффективности терапии и раннего выявления рецидивов РПК.

https://doi.org/10.37469/0507-3758-2024-70-5-910-919

Загрузок: 29

pdf

Библиографические ссылки

Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М. 2022; 252.-DOI: 10.21294/1814-4861-2023-22-5-5-13. [Malignant tumors in Russia in 2021 (morbidity and mortality). Ed. by A.D. Kaprin, V.V. Starinsky, A.O. Shakhzadova. Moscow. 2022; 252.-DOI: https://doi.org/10.21294/1814-4861-2023-22-5-5-13. (In Rus)].

Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021; 71(3): 209-249.-DOI: https://doi.org/10.3322/caac.21660.

Oronsky B., Reid T., Larson C., et al. Locally advanced rectal cancer: The past, present, and future. Semin Oncol. 2020; 47(1): 85-92.-DOI: https://doi.org/10.1053/j.seminoncol.2020.02.001.

Bahadoer R., Djkstra A., Ettent B., et al. Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME) versus preoperative chemoradiotherapy, TME, and optional adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer (RAPIDO): a randomised, open-label, phase3 trial. Lancet Oncol. 2021; 22: 29-42.-DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30555-6.

Deng Y., Chi P., Lan P., et al. Neoadjuvant modified FOLFOX6 with or without radiation versus fluorouracil plus radiation for locally advanced rectal cancer: final results of the Chinese FOWARC trial. J Clin Oncol. 2019; 37(34): 3223-3233.-DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.18.02309 37:3223-3233.

Невольских А.А., Авдеенко В.А., Белохвостова А.С., et al. Неоадъювантная химиотерапия как альтернатива лучевой терапии в лечении больных прогностически неблагоприятным раком прямой кишки. Колопроктология. 2022; 21(2): 91-104.-DOI: https://doi.org/10.33878/2073-7556-2022-21-2-91-104. [Nevolskikh A.A., Avdeenko V.A., Belohvostova A.S., et al. Neoadjuvant chemotherapy without radiation therapy for rectal cancer with negative prognosis. Koloproktologia. 2022; 21(2): 91-104.-DOI: https://doi.org/10.33878/2073-7556-2022-21-2-91-104. (In Rus)].

Добродеев А.Ю., Тарасова А.С., Афанасьев С.Г., et al. Результаты комбинированного лечения с предоперационной химиотерапией больных раком верхнеампулярного отдела прямой кишки. Колопроктология. 2023; 22(4): 45-52.-DOI: https://doi.org/10.33878/2073-7556-2023-22-4-45-52. [Dobrodeev A.Yu., Tarasova A.S., Afanasiev S.G., et al. Outcomes of multimodal treatment including preoperative chemotherapy for upper rectal cancer. Koloproktologia. 2023; 22(4): 45-52.-DOI: https://doi.org/10.33878/2073-7556-2023-22-4-45-52. (In Rus)].

Wang Y., Wang X., Chen J., et al. Comparative analysis of preoperative chemoradiotherapy and upfront surgery in the treatment of upper-half rectal cancer: oncological benefits, surgical outcomes, and cost implications. Updates Surg. 2024; 76(3): 949–62.-DOI: https://doi.org/10.1007/s13304-023-01744-9.

Knebel F.H., Bettoni F., da Fonseca L.G., et al. Circulating tumor DNA detection in the management of anti-EGFR therapy for advanced colorectal cancer. Front Oncol. 2019; 22(9): 170.-DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2019.00170.

Dai X., Ren T., Zhang Y., Nan N. Methylation multiplicity and its clinical values in cancer. ERMM. 2021; 23(e2): 1-10.-DOI: https://doi.org/10.1017/ erm.2021.4.

Guo M., Peng Y., Gao A., et al. Epigenetic heterogeneity in cancer. Biomark Res. 2019; 7: 23.-DOI: https://doi.org/10.1186/s40364-019-0174-y.

Tulsyan S., Aftab M., Sisodiya S., et al. Molecular basis of epigenetic regulation in cancer diagnosis and treatment. Front Genet. 2022; 13: 885635.-DOI: https://doi.org/10.3389/fgene.2022.885635.

Kong C., Fu T. Value of methylation markers in colorectal cancer (Review). Oncol Rep. 2021; 46(2): 177.-DOI: https://doi.org/10.3892/or.2021.8128.

Sun X., Guo Y., Zhang Y., et al. Colon cancer-related genes identification and function study based on single-cell multi-omics integration. Front Cell Dev Biol. 2021; 9: 789587.-DOI: https://doi.org/10.3389/fcell.2021.789587.

Lamb Y.N., Dhillon S. Epi proColon 2.0 CE: a blood-based screening test for colorectal cancer. Mol Diagn Ther. 2017; 21(2): 225-232.-DOI: https://doi.org/10.1007/s40291-017-0259-y.

Zhao G., Liu, X., Liu Y., et al. Methylated SFRP2and SDC2 in stool specimens for colorectal cancer early detection: a cost-effective strategy for chinese population. J Cancer. 2021; 12: 2665-2672.-DOI: https://doi.org/10.7150/jca.52478.

Ponomaryova A.A., Rykova E.Y., Gervas P.A., et al. Aberrant methylation of LINE-1 transposable elements: a search for cancer biomarkers. Cells. 2020; 9(9): 2017.-DOI: https://doi.org/10.3390/cells9092017.

Rykova E.Y., Ponomaryova A.A., Zaporozhchenko I.A., et al. Circulating DNA-based lung cancer diagnostics and follow-up: looking for epigenetic markers. Transl Cancer Res. 2018; 7(S2): S153-S170.-DOI: https://doi.org/10.21037/tcr.2018.02.08.

Ponomaryova A.A., Rykova E.Y., Azhikina T.L., et al. Long interspersed nuclear element-1 methylation status in the circulating DNA from blood of patients with malignant and chronic inflammatory lung diseases. Eur J Cancer Prev. 2021; 30(2): 127-131.-DOI: https://doi.org/10.1097/CEJ.0000000000000601.

Warren J.D., Xiong W., Bunker A.M., et al. Septin 9 methylated DNA is a sensitive and specific blood test for colorectal cancer. BMC Med. 2011; 9: 133.-DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-9-133.

Pedersen S.K., Symonds E.L., Baker R.T., et al. Evaluation of an assay for methylated BCAT1 and IKZF1 in plasma for detection of colorectal neoplasia. BMC Cancer. 2015; 15: 654.-DOI: https://doi.org/10.1186/s12885-015-1674-2.

Szigeti K.A., Kalmár A., Galamb O., et al. Global DNA hypomethylation of colorectal tumours detected in tissue and liquid biopsies may be related to decreased methyl-donor content. BMC Cancer. 2022; 22(1): 605.-DOI: https://doi.org/10.1186/s12885-022-09659-1.

Sun J., Fei F., Zhang M., et al. The role of mSEPT9 in screening, diagnosis, and recurrence monitoring of colorectal cancer. BMC Cancer. 2019; 19(1): 450.-DOI: https://doi.org/10.1186/s12885-019-5663-8.

Sun J., Xu J., Sun C., et al. Screening and prognostic value of methylated septin9 and its association with clinicopathological and molecular characteristics in colorectal cancer. Front Mol Biosci. 2021; 8: 568818.-DOI: https://doi.org/10.3389/fmolb.2021.568818.

Jin S., Zhu D., Shao F., et al. Efficient detection and post-surgical monitoring of colon cancer with a multi-marker DNA methylation liquid biopsy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021; 118(5): e2017421118.-DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2017421118.

Huang M., He J., Lai W., et al. Methylated septin 9 gene is an important prognostic marker in stage II and stage III colorectal cancer for evaluating local recurrence or distant metastasis after surgery. BMC Gastroenterol. 2022; 22(1): 87.-DOI: https://doi.org/10.1186/s12876-022-02172-6.

Lu P., Zhu X., Song Y., et al. Methylated septin 9 as a promising biomarker in the diagnosis and recurrence monitoring of colorectal cancer. Dis Markers. 2022; 2022: 7087885.-DOI: https://doi.org/10.1155/2022/7087885.

Yuan Z., Wang S., Ni K., et al. Circulating methylated SEPT9 DNA analyses to predict recurrence risk and adjuvant chemotherapy benefit in stage II to III colorectal cancer. Med Sci Monit. 2022; 28: e937757.-DOI: https://doi.org/10.12659/MSM.937757.

Nassar F.J., Msheik Z.S., Nasr R.R., Temraz S.N. Methylated circulating tumor DNA as a biomarker for colorectal cancer diagnosis, prognosis, and prediction. Clin Epigenetics. 2021; 13(1): 111.-DOI: https://doi.org/10.1186/s13148-021-01095-5.

Pedersen S.K., Symonds E.L., Roy A.C., et al. Detection of methylated BCAT1 and IKZF1 after curative-intent treatment as a prognostic indicator for colorectal cancer recurrence. Cancer Med. 2023; 12(2): 1319-1329.-DOI: https://doi.org/10.1002/cam4.5008.

Murray D.H., Symonds E.L., Young G.P., et al. Relationship between post-surgery detection of methylated circulating tumor DNA with risk of residual disease and recurrence-free survival. J Cancer Res Clin Oncol. 2018; 144(9): 1741-1750.-DOI: https://doi.org/10.1007/s00432-018-2701-x.

Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-NoDerivatives» («Атрибуция — Некоммерческое использование — Без производных произведений») 4.0 Всемирная.

Наиболее читаемые статьи этого автора (авторов)

Ахмед Хамид Хумаири, Ольга Юрьевна Рыбалкина, Надежда Викторовна Чердынцева, Владимир Васильевич Удут , Значение ксеногенных моделей злокачественных новообразований in vivo для доклинических исследований в экспериментальной онкологии , Вопросы онкологии: Том 70 № 1 (2024)
Даниил Игоревич Азовский, Людмила Викторовна Спирина, Сергей Геннадьевич Афанасьев, Александра Владимировна Августинович, Азияна Буяновна Доспан, Анастасия Владимировна Чебодаева, Экспрессия ганкирина в ткани опухоли ободочной кишки, связь с клинико-морфологическими параметрами опухоли , Вопросы онкологии: Том 70 № 1 (2024)
Александра Владимировна Августинович, Сергей Геннадьевич Афанасьев, Людмила Викторовна Спирина, Татьяна Сергеевна Клюшина, Дарья Алексеевна Скворцова, Содержание белков, ассоциированных с аутофагией в ткани опухоли желудка, их связь с клинико-морфологическими особенностями злокачественного процесса и эффективностью проводимого комбинированного лечения , Вопросы онкологии: Том 70 № 5 (2024)
Людмила Викторовна Спирина, Александра Владимировна Августинович , Аржана Аржановна Баркышева, Вероника Александровна Богданова , Сергей Геннадьевич Афанасьев , Дмитрий Андреевич Сваровский, Наталья Валерьевна Юнусова , Содержание белков 20S протеасом, Hsp27 и LC3B в экзосомах плазмы крови больных раком желудка, связь с метаболическими нарушениями , Вопросы онкологии: Том 70 № 5 (2024)