Роль генотипов HLA в вариабельности возраста манифестации BRCA1-ассоциированного рака молочной железы

Перевалова, А. А., Мартьянов, А. С., Кулигина, Е. Ш., Романько, А. А., Соколова, Т. Н., Янкевич, Т. Э., Трофимов, Д. Ю., & Имянитов, Е. Н. (2026). Роль генотипов HLA в вариабельности возраста манифестации BRCA1-ассоциированного рака молочной железы. Вопросы онкологии, 72(3), OF–2674. https://doi.org/10.37469/0507-3758-2026-72-3-OF-2674

Аннотация

Введение. Носительницы патогенных вариантов гена BRCA1 характеризуются значительной вариабельностью возраста манифестации рака молочной железы (РМЖ). HLA I и II классов играют ключевую роль в презентации опухолевых антигенов, однако существующие полногеномные исследования ассоциаций (GWAS) не позволяют оценить их вклад в модификацию пенетрантности из-за высокой полиморфности и структурной сложности этого региона генома, вследствие чего роль генотипов HLA в возраст-зависимой реализации риска BRCA1-ассоциированного РМЖ остается неизученной.

Цель. Оценить связь генотипов локусов HLA I и II классов, а также гомозиготности HLA с возрастом манифестации РМЖ у носительниц мутаций BRCA1.

Материалы и методы. В исследование включено 323 носительницы патогенных аллелей BRCA1 с верифицированным РМЖ из России и Польши, разделенные на группы с ранним (≤ 39 лет, n = 215) и поздним (≥ 57 лет, n = 108) дебютом заболевания. HLA-типирование локусов А, В, С, DPB1, DQB1, DRB1/3/4/5 выполняли методом высокопроизводительного секвенирования (NGS). Частоты аллелей и долю гомозиготных генотипов сравнивали с использованием критерия χ² и точного критерия Фишера; рассчитывали отношение рисков (ОР).

Результаты. Аллель HLA-DQB1*06:03P статистически значимо чаще встречался в группе с поздним началом РМЖ по сравнению с группой раннего дебюта (13,8 против 5,1 %; ОР = 2,91 (95 % ДИ 1,62–5,22); p = 0,0001). Аллель HLA-C*03:04P ассоциирован с повышенным риском ранней манифестации (7,7 против 3,2 %; p = 0,027). Обнаружена статистически значимая связь гомозиготности по локусу HLA-A с развитием РМЖ в молодом возрасте (14,4 против 6,5 %; ОР = 2,4 (95 % ДИ: 1,03–5,72); p = 0,037). Для остальных локусов HLA класса I прослеживалась аналогичная тенденция к преобладанию гомозигот у пациенток с ранним дебютом.

Выводы. Генотип HLA может модифицировать возраст-зависимую пенетрантность патогенных мутаций BRCA1. Наличие аллеля HLA-DQB1*06:03P ассоциировано с отсроченным развитием РМЖ; гомозиготность по локусам HLA класса I способствует более ранней реализации онкологического риска.

https://doi.org/10.37469/0507-3758-2026-72-3-OF-2674

Загрузок: 0

pdf

pdf suppl

Библиографические ссылки

Sokolenko A.P., Sokolova T.N., Ni V.I., et al. Frequency and spectrum of founder and non-founder BRCA1 and BRCA2 mutations in a large series of Russian breast cancer and ovarian cancer patients. Breast Cancer Res Treat. 2020; 184(1): 229-235.-DOI: https://doi.org/10.1007/s10549-020-05827-8.

Petelin L., Trainer A.H., Mitchell G., et al. Cost-effectiveness and comparative effectiveness of cancer risk management strategies in BRCA1/2 mutation carriers: a systematic review. Genet Med. 2018; 20(10): 1145-1156.-DOI: https://doi.org/10.1038/gim.2017.255.

Dwornik R., Białkowska K. Insights into genetic modifiers of breast cancer risk in carriers of BRCA1 and BRCA2 pathogenic variants. Hered Cancer Clin Pract. 2025; 23(1): 15.-DOI: https://doi.org/10.1186/s13053-025-00313-y.

Michailidou K., Lindström S., Dennis J., et al. Association analysis identifies 65 new breast cancer risk loci. Nature. 2017; 551(7678): 92-94.-DOI: https://doi.org/10.1038/nature24284.

Barnes D.R., Rookus M.A., McGuffog L., et al. Polygenic risk scores and breast and epithelial ovarian cancer risks for carriers of BRCA1 and BRCA2 pathogenic variants. Genet Med. 2020; 22(10): 1653-1666.-DOI: https://doi.org/10.1038/s41436-020-0862-x.

Lakeman I.M.M., van den Broek A.J., Vos J.A.M., et al. The predictive ability of the 313 variant-based polygenic risk score for contralateral breast cancer risk prediction in women of European ancestry with a heterozygous BRCA1 or BRCA2 pathogenic variant. Genet Med. 2021; 23(9): 1726-1737.-DOI: https://doi.org/10.1038/s41436-021-01198-7.

Kuchenbaecker K.B., McGuffog L., Barrowdale D., et al. Evaluation of polygenic risk scores for breast and ovarian cancer risk prediction in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst. 2017; 109(7): djw302.-DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/djw302.

Tai M.C., Dennis J., Park S.K., et al. Polygenic risk score for breast cancer risk prediction in Asian BRCA1 and BRCA2 pathogenic variants carriers. NPJ Breast Cancer. 2025; 11: 105.-DOI: https://doi.org/10.1038/s41523-025-00820-0.

Yang X., Mooij T.M., Leslie G., et al. Validation of the BOADICEA model in a prospective cohort of BRCA1/2 pathogenic variant carriers. J Med Genet. 2024; 61(8): 803-809.-DOI: https://doi.org/10.1136/jmg-2024-109943.

Casaburi G., McCullough R., D'Argenio V. Establishing best practices for clinical GWAS: Tackling imputation and data quality challenges. Int J Mol Sci. 2025; 26(13): 6397.-DOI: https://doi.org/10.3390/ijms26136397.

Sirugo G., Williams S.M., Tishkoff S.A. The missing diversity in human genetic studies. Cell. 2019; 177(4): 1080.-DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.04.032.

Liu H., Mou F., An M., et al. Human leukocyte antigen and tumor immunotherapy (Review). Int J Oncol. 2023; 62(6): 68.-DOI: https://doi.org/10.3892/ijo.2023.5516.

Hazini A., Fisher K., Seymour L. Deregulation of HLA-I in cancer and its central importance for immunotherapy. J Immunother Cancer. 2021; 9(8): e002899.-DOI: https://doi.org/10.1136/jitc-2021-002899.

Reith W., LeibundGut-Landmann S., Waldburger J.M. Regulation of MHC class II gene expression by the class II transactivator. Nat Rev Immunol. 2005; 5(10): 793-806.-DOI: https://doi.org/10.1038/nri1708.

Cornel A.M., Mimpen I.L., Nierkens S. MHC Class I downregulation in cancer: Underlying mechanisms and potential targets for cancer immunotherapy. Cancers (Basel). 2020; 12(7): 1760.-DOI: https://doi.org/10.3390/cancers12071760.

Lee E.C.Y., Kok J.S.T., Teh B.T., et al. Interplay between the DNA damage response and immunotherapy response in cancer. Int J Mol Sci. 2022; 23(21): 13356.-DOI: https://doi.org/10.3390/ijms232113356.

Wu B., Qi L., Chiang H.C., et al. BRCA1 deficiency in mature CD8+ T lymphocytes impairs antitumor immunity. J Immunother Cancer. 2023; 11(2): e005852.-DOI: https://doi.org/10.1136/jitc-2022-005852.

Ruangapirom L., Sutivijit N., Teerapakpinyo C., et al. Identification of shared neoantigens in BRCA1-related breast cancer. Vaccines (Basel). 2022; 10(10): 1597.-DOI: https://doi.org/10.3390/vaccines10101597.

Karnaukhov V., Paes W., Woodhouse I.B., et al. HLA variants have different preferences to present proteins with specific molecular functions which are complemented in frequent haplotypes. Front Immunol. 2022; 13: 1067463.-DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.1067463.

Kuligina E.S., Martianov A.S., Yanus G.A., et al. Germline variants in the immune response-related genes: Possible modifying effect on age-dependent BRCA1 penetrance in breast cancer patient. Cancers (Basel). 2025; 17(23): 3756.-DOI: https://doi.org/10.3390/cancers17233756.

Sidney J., Peters B., Frahm N., et al. HLA class I supertypes: a revised and updated classification. BMC Immunol. 2008; 9: 1.-DOI: https://doi.org/10.1186/1471-2172-9-1.

Ivansson E.L., Magnusson J.J., Magnusson P.K., et al. MHC loci affecting cervical cancer risk: distinguishing the effects of HLA-DQB1 and non-HLA genes TNF, LTA, TAP1 and TAP2. Genes Immun. 2008; 9(7): 613-623.-DOI: https://doi.org/10.1038/gene.2008.58.

Tsai S.C., Sheen M.C., Chen B.H. Association between HLA-DQA1, HLA-DQB1 and oral cancer. Kaohsiung J Med Sci. 2011; 27(10): 441-445.-DOI: https://doi.org/10.1016/j.kjms.2011.06.003.

Ivanova M., Ormandjieva A., Dodova R., et al. Possible impact of HLA class I and class II on malignancies driven by a single germ-line BRCA1 mutation. Int J Immunogenet. 2023; 50(5): 243-248.-DOI: https://doi.org/10.1111/iji.12631.

Mahmoodi M., Nahvi H., Mahmoudi M., et al. HLA-DRB1,-DQA1 and -DQB1 allele and haplotype frequencies in female patients with early onset breast cancer. Pathol Oncol Res. 2012; 18(1): 49-55.-DOI: https://doi.org/10.1007/s12253-011-9415-6.

Lenz T.L. Computational prediction of MHC II-antigen binding supports divergent allele advantage and explains trans-species polymorphism. Evolution. 2011; 65(8): 2380-2390.-DOI: https://doi.org/10.1111/j.1558-5646.2011.01288.x.

Chowell D., Krishna C., Pierini F., et al. Evolutionary divergence of HLA class I genotype impacts efficacy of cancer immunotherapy. Nat Med. 2019; 25(11): 1715-1720.-DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-019-0639-4.

Chowell D., Morris L.G.T., Grigg C.M., et al. Patient HLA class I genotype influences cancer response to checkpoint blockade immunotherapy. Science. 2018; 359(6375): 582-587.-DOI: https://doi.org/10.1126/science.aao4572.

Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-NoDerivatives» («Атрибуция — Некоммерческое использование — Без производных произведений») 4.0 Всемирная.

Наиболее читаемые статьи этого автора (авторов)

Владимир Федорович Семиглазов, Петр Владимирович Криворотько, Татьяна Юрьевна Семиглазова, Елена Владимировна Артамонова, Анна Сергеевна Артемьева, Светлана Геннадьевна Багрова, Лариса Владимировна Болотина, Елена Михайловна Бит-Сава, Алла Александровна Божок, Любовь Юрьевна Владимирова, Вера Андреевна Горбунова, Айкуи Карапетовна Геокчян-Кждрян, Наталья Владимировна Деньгина, Людмила Григорьевна Жукова, Азиз Дильшодович Закиряходжаев, Евгений Наумович Имянитов, Ирина Владимировна Колядина, Ирина Альбертовна Королева, Асель Галимовна Кудайбергенова, Алексей Георгиевич Манихас, Сергей Николаевич Новиков, Рашида Вахидовна Орлова, Руслан Маликович Палтуев, Александр Валерьевич Петровский, Анастасия Анатольевна Пароконная, Сергей Михайлович Портной, Григорий Александрович Раскин, Валерий Витальевич Родионов, Никита Александрович Савелов, Владислав Владимирович Семиглазов, Марина Борисовна Стенина, Калдыгуль Кабаковна Смагулова, Даниил Львович Строяковский, Эльдар Эскендерович Топузов, Оксана Петровна Трофимова, Мона Александровна Фролова, Ольга Сергеевна Ходорович, Юлиана Сергеевна Шатова, I Cанкт-Петербургский международный консенсус по диагностике и лечению рака молочной железы «Белые ночи 2024» , Вопросы онкологии: Том 70 № 6 (2024)
Гульфия Мидхатовна Телетаева, Екатерина Александровна Дегтярёва, Татьяна Юрьевна Семиглазова, Лилия Сергеевна Бабошкина, Евгений Наумович Имянитов, Современные подходы к лечению KRAS-мутированного метастатического колоректального рака: обзор литературы , Вопросы онкологии: Том 71 № 2 (2025)
Азат Инзирович Муртазин, Светлана Николаевна Алексахина, Анна Дмитриевна Шестакова, Евгений Владимирович Левченко, Евгений Наумович Имянитов, Перспективы таргетной терапии KRAS-мутированных карцином легкого , Вопросы онкологии: Том 70 № 6 (2024)
Дмитрий Владимирович Михеев, Александра Павловна Чернякова, Наталья Владимировна Митюшкина , Владислав Ильич Тюрин , Алиса Сергеевна Никитина , Каримат Амирхановна Асадулаева , Аглая Геннадиевна Иевлева , Евгений Наумович Имянитов , Распространённость редких мутаций в гене EGFR при немелкоклеточном раке легкого , Вопросы онкологии: Том 70 № 6 (2024)
Лилия Сергеевна Бабошкина, Светлана Анатольевна Проценко, Алексей Викторович Новик, Дилором Хамидовна Латипова, Кристина Юрьевна Капуста, Денис Львович Стрекалов, Анна Игоревна Семенова, Гульфия Мидхатовна Телетаева, Татьяна Юрьевна Семиглазова, Евгений Наумович Имянитов, Новые терапевтические подходы для опухолей с мутациями генов семейства RAS (клиническое исследование NТО-RAS) , Вопросы онкологии: Том 70 № 5 (2024)
Анна Викторовна Агаева, Людмила Евгеньева Валькова, Мария Андреевна Заярная, Елена Федоровна Потехина, Дмитрий Васильевич Богданов, Евгений Наумович Имянитов, Михаил Юрьевич Вальков, Прогностическое значение отдельных иммуногистохимических маркеров при раке молочной железы: углубленный эпидемиологический анализ по данным Архангельского регистра рака , Вопросы онкологии: Том 70 № 3 (2024)
Екатерина Шотовна Кулигина, Григорий Аркадьевич Янус, Александр Сергеевич Мартьянов, Юлий Андреевич Горгуль, Екатерина Олеговна Степанова, Федор Владимирович Моисеенко, Евгений Наумович Имянитов, Циркулирующие опухолевые ДНК как экспресс-маркер эффективности таргетной и химиотерапии , Вопросы онкологии: Том 69 № 5 (2023)
Гульфия Мидхатовна Телетаева, Екатерина Александровна Дегтярёва, Анна Игоревна Семенова, Татьяна Юрьевна Семиглазова, Артур Юрьевич Малыгин, Аглая Геннадиевна Иевлева, Евгений Наумович Имянитов , Молекулярно-генетический профиль колоректального рака: клиническое значение типичных и агностических мутаций , Вопросы онкологии: Том 70 № 5 (2024)
Аглая Геннадиевна Иевлева, Светлана Николаевна Алексахина, Анна Петровна Соколенко, Екатерина Андреевна Отраднова, Алиса Сергеевна Никитина, Кира Антоновна Кашко, Мария Вячеславовна Сёмина, Анна Дмитриевна Шестакова, Екатерина Шотовна Кулигина, Александр Викторович Того, Евгений Наумович Имянитов, Спектр мутаций в генах репарации ДНК по механизму гомологичной рекомбинации при раке предстательной железы у российских пациентов , Вопросы онкологии: Том 71 № 1 (2025)
Екатерина Шотовна Кулигина, Юлий Андреевич Горгуль, Григорий Аркадьевич Янус, Софья Владимировна Баскина, Евгения Витальевна Белогубова, Айгуль Рифовна Венина, Алексей Михайлович Беляев, Александр Викторович Того, Евгений Наумович Имянитов, Анна Петровна Соколенко, Наследственный рак молочной железы и яичника: молекулярный патогенез и терапевтические мишени , Вопросы онкологии: Том 71 № 2 (2025)

1 2 3 4 > >>