Роль генотипов HLA в вариабельности возраста манифестации BRCA1-ассоциированного рака молочной железы

Перевалова, А. А., Мартьянов, А. С., Кулигина, Е. Ш., Романько, А. А., Соколова, Т. Н., Янкевич, Т. Э., Трофимов, Д. Ю., & Имянитов, Е. Н. (2026). Роль генотипов HLA в вариабельности возраста манифестации BRCA1-ассоциированного рака молочной железы. Вопросы онкологии, 72(3), OF–2674. https://doi.org/10.37469/0507-3758-2026-72-3-OF-2674

Аннотация

Введение. Носительницы патогенных вариантов гена BRCA1 характеризуются значительной вариабельностью возраста манифестации рака молочной железы (РМЖ). HLA I и II классов играют ключевую роль в презентации опухолевых антигенов, однако существующие полногеномные исследования ассоциаций (GWAS) не позволяют оценить их вклад в модификацию пенетрантности из-за высокой полиморфности и структурной сложности этого региона генома, вследствие чего роль генотипов HLA в возраст-зависимой реализации риска BRCA1-ассоциированного РМЖ остается неизученной.

Цель. Оценить связь генотипов локусов HLA I и II классов, а также гомозиготности HLA с возрастом манифестации РМЖ у носительниц мутаций BRCA1.

Материалы и методы. В исследование включено 323 носительницы патогенных аллелей BRCA1 с верифицированным РМЖ из России и Польши, разделенные на группы с ранним (≤ 39 лет, n = 215) и поздним (≥ 57 лет, n = 108) дебютом заболевания. HLA-типирование локусов А, В, С, DPB1, DQB1, DRB1/3/4/5 выполняли методом высокопроизводительного секвенирования (NGS). Частоты аллелей и долю гомозиготных генотипов сравнивали с использованием критерия χ² и точного критерия Фишера; рассчитывали отношение рисков (ОР).

Результаты. Аллель HLA-DQB1*06:03P статистически значимо чаще встречался в группе с поздним началом РМЖ по сравнению с группой раннего дебюта (13,8 против 5,1 %; ОР = 2,91 (95 % ДИ 1,62–5,22); p = 0,0001). Аллель HLA-C*03:04P ассоциирован с повышенным риском ранней манифестации (7,7 против 3,2 %; p = 0,027). Обнаружена статистически значимая связь гомозиготности по локусу HLA-A с развитием РМЖ в молодом возрасте (14,4 против 6,5 %; ОР = 2,4 (95 % ДИ: 1,03–5,72); p = 0,037). Для остальных локусов HLA класса I прослеживалась аналогичная тенденция к преобладанию гомозигот у пациенток с ранним дебютом.

Выводы. Генотип HLA может модифицировать возраст-зависимую пенетрантность патогенных мутаций BRCA1. Наличие аллеля HLA-DQB1*06:03P ассоциировано с отсроченным развитием РМЖ; гомозиготность по локусам HLA класса I способствует более ранней реализации онкологического риска.

https://doi.org/10.37469/0507-3758-2026-72-3-OF-2674

Загрузок: 0

pdf

pdf suppl

Библиографические ссылки

Sokolenko A.P., Sokolova T.N., Ni V.I., et al. Frequency and spectrum of founder and non-founder BRCA1 and BRCA2 mutations in a large series of Russian breast cancer and ovarian cancer patients. Breast Cancer Res Treat. 2020; 184(1): 229-235.-DOI: https://doi.org/10.1007/s10549-020-05827-8.

Petelin L., Trainer A.H., Mitchell G., et al. Cost-effectiveness and comparative effectiveness of cancer risk management strategies in BRCA1/2 mutation carriers: a systematic review. Genet Med. 2018; 20(10): 1145-1156.-DOI: https://doi.org/10.1038/gim.2017.255.

Dwornik R., Białkowska K. Insights into genetic modifiers of breast cancer risk in carriers of BRCA1 and BRCA2 pathogenic variants. Hered Cancer Clin Pract. 2025; 23(1): 15.-DOI: https://doi.org/10.1186/s13053-025-00313-y.

Michailidou K., Lindström S., Dennis J., et al. Association analysis identifies 65 new breast cancer risk loci. Nature. 2017; 551(7678): 92-94.-DOI: https://doi.org/10.1038/nature24284.

Barnes D.R., Rookus M.A., McGuffog L., et al. Polygenic risk scores and breast and epithelial ovarian cancer risks for carriers of BRCA1 and BRCA2 pathogenic variants. Genet Med. 2020; 22(10): 1653-1666.-DOI: https://doi.org/10.1038/s41436-020-0862-x.

Lakeman I.M.M., van den Broek A.J., Vos J.A.M., et al. The predictive ability of the 313 variant-based polygenic risk score for contralateral breast cancer risk prediction in women of European ancestry with a heterozygous BRCA1 or BRCA2 pathogenic variant. Genet Med. 2021; 23(9): 1726-1737.-DOI: https://doi.org/10.1038/s41436-021-01198-7.

Kuchenbaecker K.B., McGuffog L., Barrowdale D., et al. Evaluation of polygenic risk scores for breast and ovarian cancer risk prediction in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst. 2017; 109(7): djw302.-DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/djw302.

Tai M.C., Dennis J., Park S.K., et al. Polygenic risk score for breast cancer risk prediction in Asian BRCA1 and BRCA2 pathogenic variants carriers. NPJ Breast Cancer. 2025; 11: 105.-DOI: https://doi.org/10.1038/s41523-025-00820-0.

Yang X., Mooij T.M., Leslie G., et al. Validation of the BOADICEA model in a prospective cohort of BRCA1/2 pathogenic variant carriers. J Med Genet. 2024; 61(8): 803-809.-DOI: https://doi.org/10.1136/jmg-2024-109943.

Casaburi G., McCullough R., D'Argenio V. Establishing best practices for clinical GWAS: Tackling imputation and data quality challenges. Int J Mol Sci. 2025; 26(13): 6397.-DOI: https://doi.org/10.3390/ijms26136397.

Sirugo G., Williams S.M., Tishkoff S.A. The missing diversity in human genetic studies. Cell. 2019; 177(4): 1080.-DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.04.032.

Liu H., Mou F., An M., et al. Human leukocyte antigen and tumor immunotherapy (Review). Int J Oncol. 2023; 62(6): 68.-DOI: https://doi.org/10.3892/ijo.2023.5516.

Hazini A., Fisher K., Seymour L. Deregulation of HLA-I in cancer and its central importance for immunotherapy. J Immunother Cancer. 2021; 9(8): e002899.-DOI: https://doi.org/10.1136/jitc-2021-002899.

Reith W., LeibundGut-Landmann S., Waldburger J.M. Regulation of MHC class II gene expression by the class II transactivator. Nat Rev Immunol. 2005; 5(10): 793-806.-DOI: https://doi.org/10.1038/nri1708.

Cornel A.M., Mimpen I.L., Nierkens S. MHC Class I downregulation in cancer: Underlying mechanisms and potential targets for cancer immunotherapy. Cancers (Basel). 2020; 12(7): 1760.-DOI: https://doi.org/10.3390/cancers12071760.

Lee E.C.Y., Kok J.S.T., Teh B.T., et al. Interplay between the DNA damage response and immunotherapy response in cancer. Int J Mol Sci. 2022; 23(21): 13356.-DOI: https://doi.org/10.3390/ijms232113356.

Wu B., Qi L., Chiang H.C., et al. BRCA1 deficiency in mature CD8+ T lymphocytes impairs antitumor immunity. J Immunother Cancer. 2023; 11(2): e005852.-DOI: https://doi.org/10.1136/jitc-2022-005852.

Ruangapirom L., Sutivijit N., Teerapakpinyo C., et al. Identification of shared neoantigens in BRCA1-related breast cancer. Vaccines (Basel). 2022; 10(10): 1597.-DOI: https://doi.org/10.3390/vaccines10101597.

Karnaukhov V., Paes W., Woodhouse I.B., et al. HLA variants have different preferences to present proteins with specific molecular functions which are complemented in frequent haplotypes. Front Immunol. 2022; 13: 1067463.-DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.1067463.

Kuligina E.S., Martianov A.S., Yanus G.A., et al. Germline variants in the immune response-related genes: Possible modifying effect on age-dependent BRCA1 penetrance in breast cancer patient. Cancers (Basel). 2025; 17(23): 3756.-DOI: https://doi.org/10.3390/cancers17233756.

Sidney J., Peters B., Frahm N., et al. HLA class I supertypes: a revised and updated classification. BMC Immunol. 2008; 9: 1.-DOI: https://doi.org/10.1186/1471-2172-9-1.

Ivansson E.L., Magnusson J.J., Magnusson P.K., et al. MHC loci affecting cervical cancer risk: distinguishing the effects of HLA-DQB1 and non-HLA genes TNF, LTA, TAP1 and TAP2. Genes Immun. 2008; 9(7): 613-623.-DOI: https://doi.org/10.1038/gene.2008.58.

Tsai S.C., Sheen M.C., Chen B.H. Association between HLA-DQA1, HLA-DQB1 and oral cancer. Kaohsiung J Med Sci. 2011; 27(10): 441-445.-DOI: https://doi.org/10.1016/j.kjms.2011.06.003.

Ivanova M., Ormandjieva A., Dodova R., et al. Possible impact of HLA class I and class II on malignancies driven by a single germ-line BRCA1 mutation. Int J Immunogenet. 2023; 50(5): 243-248.-DOI: https://doi.org/10.1111/iji.12631.

Mahmoodi M., Nahvi H., Mahmoudi M., et al. HLA-DRB1,-DQA1 and -DQB1 allele and haplotype frequencies in female patients with early onset breast cancer. Pathol Oncol Res. 2012; 18(1): 49-55.-DOI: https://doi.org/10.1007/s12253-011-9415-6.

Lenz T.L. Computational prediction of MHC II-antigen binding supports divergent allele advantage and explains trans-species polymorphism. Evolution. 2011; 65(8): 2380-2390.-DOI: https://doi.org/10.1111/j.1558-5646.2011.01288.x.

Chowell D., Krishna C., Pierini F., et al. Evolutionary divergence of HLA class I genotype impacts efficacy of cancer immunotherapy. Nat Med. 2019; 25(11): 1715-1720.-DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-019-0639-4.

Chowell D., Morris L.G.T., Grigg C.M., et al. Patient HLA class I genotype influences cancer response to checkpoint blockade immunotherapy. Science. 2018; 359(6375): 582-587.-DOI: https://doi.org/10.1126/science.aao4572.

Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-NoDerivatives» («Атрибуция — Некоммерческое использование — Без производных произведений») 4.0 Всемирная.

Наиболее читаемые статьи этого автора (авторов)

Диана Артуровна Еналдиева, Петр Владимирович Криворотько, Евгений Наумович Имянитов, Анна Петровна Соколенко, Елена Константиновна Жильцова, Лариса Павловна Гиголаева, Роман Владимирович Донских, Владимир Федорович Семиглазов, Эффективность комбинации митомицина и препаратов платины в лечении BRCA1 – ассоциированного трижды – негативного рака молочной железы , Вопросы онкологии: Том 71 № 3 (2025)
Григорий Аркадьевич Янус, Аглая Геннадиевна Иевлева, Анастасия Николаевна Ершова, Дарья Евгеньевна Мартыненко, Ксения Александровна Липендина, Светлана Николаевна Алексахина, Евгений Наумович Имянитов, Микросателлитная нестабильность и общая мутационная опухолевая нагрузка как маркеры эффективности блокаторов контрольных точек иммунного ответа при колоректальном раке , Вопросы онкологии: Том 71 № 4 (2025)
Анна Юрьевна Смирнова, Евгений Николаевич Суспицын, Евгений Наумович Имянитов, Маргарита Борисовна Белогурова, Юлия Валерьевна Диникина, Атипическая тератоид-рабдоидная опухоль центральной нервной системы у ребенка первого года жизни: описание клинического случая , Вопросы онкологии: Том 70 № 1 (2024)
Ирина Анатольевна Демидова, Светлана Николаевна Алексахина, Александр Евгеньевич Друй, Татьяна Владимировна Кекеева, Александр Сергеевич Мартьянов, Яна Игоревна Третьякова, Наталия Андреевна Фирсова, Максим Леонидович Филипенко, Григорий Анатольевич Цаур, Алексей Сергеевич Цуканов, Евгений Наумович Имянитов, Межлабораторный контроль качества тестирования мутаций в гене BRAF: опыт Межрегиональной общественной организации молекулярных генетиков в онкологии и онкогематологии (МОО ОМГО) , Вопросы онкологии: Том 71 № 6 (2025)
Татьяна Владимировна Кекеева, Евгений Наумович Имянитов, Ирина Анатольевна Демидова, Александр Евгеньевич Друй , Максим Леонидович Филипенко , Григорий Анатольевич Цаур , Алексей Сергеевич Цуканов, Диагностика молекулярных нарушений при раке яичников. Позиция Межрегиональной организации молекулярных генетиков в онкологии и онкогематологии , Вопросы онкологии: Том 71 № 4 (2025)
Григорий Аркадьевич Янус, Аглая Геннадиевна Иевлева, Дарья Евгеньевна Мартыненко, Анастасия Николаевна Ершова, Арина Андреевна Перевалова, Светлана Николаевна Алексахина, Евгений Наумович Имянитов, Актуальные тенденции в поиске биомаркеров эффективности блокаторов контрольных точек иммунного ответа при колоректальном раке , Вопросы онкологии: Том 71 № 2 (2025)
Александр Сергеевич Мартьянов, Григорий Аркадьевич Янус, Екатерина Шотовна Кулигина, Анна Сергеевна Портянко, Александр Викторович Того, Евгений Наумович Имянитов, Применение циркулирующих опухолевых РНК в жидкостной биопсии: ранняя первичная неинвазивная диагностика аденокарцином легкого , Вопросы онкологии: Том 71 № 4 (2025)
Евгений Наумович Имянитов, Аглая Геннадиевна Иевлева, Новые аспекты молекулярной диагностики рака предстательной железы , Вопросы онкологии: Том 72 № 1 (2026)
Александр Сергеевич Мартьянов, Екатерина Шотовна Кулигина, Александр Андреевич Романько, Григорий Аркадьевич Янус, Анастасия Валерьевна Тумакова, Мария Вячеславовна Сёмина, Анастасия Павловна Попова, Евгений Николаевич Суспицин, Евгений Наумович Имянитов, Ассоциация наследственных вариантов генов иммунного ответа с возрастом манифестации brca1-обусловленного рака молочной железы , Вопросы онкологии: Том 72 № 2 (2026)
Азат Инзирович Муртазин, Елена Васильевна Преображенская, Аглая Геннадиевна Иевлева, Николай Павлович Митин, Светлана Николаевна Алексахина, Анна Дмитриевна Шестакова, Александр Олегович Иванцов, Айгуль Рифовна Венина, Полина Ильинична Кайдун, Дмитрий Владимирович Михеев, Степан Мкртычевич Ергнян, Роман Иванович Юрин, Никита Евгеньевич Левченко, Николай Владимирович Хандогин , Олег Юрьевич Мамонтов, Ольга Олеговна Лопушанская , Евгений Владимирович Левченко, Евгений Наумович Имянитов, Чувствительность тканевых эксплантов KRAS-мутированных карцином легкого к комбинированному воздействию ингибиторов киназы МЕК (траметиниб) и аутофагии (гидроксихлорохин) , Вопросы онкологии: Том 72 № 1 (2026)

<< < 1 2 3 4 > >>