Ключевые слова
Как цитировать
Аннотация
Введение. Мутации в гене KRAS выявляются примерно в 15–30 % случаев аденокарцином легкого, однако до сих пор разработать таргетное лечение этой крупной категории рака легкого не удавалось (за исключением новообразований с мутацией p.G12C). Перспективным направлением терапии данной категории опухолей предполагается ингибирование киназы MEK, ключевого участника сигнального каскада, индуцируемого белками семейства RAS. Тем не менее, применение ингибиторов MEK в монорежиме не приводит к терапевтическому эффекту, так как клетки адаптируются к данному воздействию посредством запуска механизма аутофагии.
Цель. Исследовать эффективность комбинации ингибитора MEK траметиниба и ингибитора аутофагии гидроксихлорохина для терапии немелкоклеточного рака легкого с мутациями в гене KRAS с использованием модели тканевых эксплантов.
Материалы и методы. В исследование был включен материал 38 первичных хемонаивных карцином легкого. Полученные из операционного материала тканевые экспланты опухолей инкубировались на протяжении 48 ч в питательной среде с добавлением траметиниба и/или гидроксихлорохина в различных концентрациях. Эффективность лекарственного воздействия оценивалась посредством иммуногистохимического анализа уровня фосфорилирования ERK (отражает активность MEK-киназы) и каспазы-3 (маркер апоптоза). По результатам морфологической оценки жизнеспособности и качества опухолевых эксплантов, в итоговый анализ чувствительности к препаратам был включен 21 образец, шесть из которых имели мутации в гене KRAS.
Результаты. Снижение уровня p-ERK наблюдалось во всей выборке при воздействии комбинации траметиниба и гидроксихлорохина в концентрациях 20 и 25 мкМ соответственно (p = 0,005). Эффект был в большей степени выражен в эксплантах с мутациями KRAS (p = 0,006), чем в опухолях без мутаций или с другими генетическими драйверными событиями. Значимые изменения экспрессии маркера апоптоза c-Casp3 не были обнаружены.
Выводы. Комбинированное воздействие траметиниба и гидроксихлорохина приводит к снижению активности киназы MEK в клетках опухолей легкого с мутациями в гене KRAS.
Библиографические ссылки
Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадовая А.О. Злокачественные новообразования в России в 2023 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. 2024; 276 с. ISBN 978-5-85502-298-8. [Malignant tumours in Russia in 2023 (incidence and death rate). Ed. by Kaprin A.D., Starinskiy V.V., Shakhzadovaya A.O. Moscow: P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute - branch of the National Medical Research Center of Radiology of the Ministry of Health of the Russian Federation. 2024; 276 (In Rus)].
Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) program. SEER*Stat Database: Incidence - SEER Research Data, 22 Registries, Nov 2021 Sub (2000-2019) - Linked To County Attributes - Time Dependent (1990-2019) Income/Rurality, 1969-2020 Counties. National Cancer Institute, DCCPS, Surveillance Research Program; 2022. Released November 2021.-URL: https://seer.cancer.gov/data-software/documentation/seerstat/nov2021/. (10.05.2025).
Kwan A.K., Piazza G.A., Keeton A.B., et al. The path to the clinic: a comprehensive review on direct KRASG12C inhibitors. J Exp Clin Cancer Res. 2022; 41(1): 27.-DOI: https://doi.org/10.1186/s13046-021-02225-w.
Лактионов К.К., Саранцева К.А., Нелюбина Л.А., et al. KRAS-мутированный немелкоклеточный рак легкого: новые стратегии терапии. Сибирский онкологический журнал. 2024; 23(2): 72-81.-DOI: https://doi.org/10.21294/1814-4861-2024-23-2-72-81. [Laktionov K.K., Sarantseva K.A., Nelyubina L.A., Gamayunov S.V., Kolesnikova E.A., Gordiev M.G. KRAS-mutated non-small cell lung cancer: new therapy strategies. Siberian Journal of Oncology. 2024; 23(2): 72-81-DOI: https://doi.org/10.21294/1814-4861-2024-23-2-72-81 (In Rus)].
Hunter J.C., Gurbani D., Ficarro S.B., et al. In situ selectivity profiling and crystal structure of SML-8-73-1, an active site inhibitor of oncogenic K-Ras G12C. Proc Natl Acad Sci USA. 2014; 111(24): 8895-8900.-DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1404639111.
Dhillon A.S., Hagan S., Rath O., et al. MAP kinase signaling pathways in cancer. Oncogene. 2007; 26: 3279–3290.-DOI: https://doi.org/10.1038/sj.onc.1210421.
Dogan S., Shen R., Ang D.C., et al. Molecular epidemiology of EGFR and KRAS mutations in 3,026 lung adenocarcinomas: higher susceptibility of women to smoking-related KRAS-mutant cancers. Clin Cancer Res. 2012; 18(22): 6169-77.-DOI: https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-11-3265.
Arbour K.C., Rizvi H., Plodkowski A.J., et al. Treatment outcomes and clinical characteristics of patients with KRAS-G12C-mutant non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2021; 27(8): 2209-2215.-DOI: https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-20-4023.
Landre T., Justeau G., Assié J.B., et al. Anti-PD-(L)1 for KRAS-mutant advanced non-small-cell lung cancers: a meta-analysis of randomized-controlled trials. Cancer Immunol Immunother. 2022; 71(3): 719-726.-DOI: https://doi.org/10.1007/s00262-021-03031-1.
Peng L., Guo J., Kong L., et al. Efficacy of immunotherapy in KRAS-mutant advanced NSCLC: A real-world study in a Chinese population. Front Oncol. 2023; 12: 1070761.-DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2022.1070761.
Skoulidis F., Li B.T., Dy G.K., et al. Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation. N Engl J Med. 2021; 384(25): 2371-2381.-DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2103695.
Nan X., Xie C., Yu X., et al. EGFR TKI as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer. Oncotarget. 2017; 8(43): 75712-75726.-DOI: https://doi.org/10.18632/oncotarget.20095.
Debnath J., Gammoh N., Ryan K.M. Autophagy and autophagy-related pathways in cancer. Nat Rev Mol Cell Biol. 2023; 24(8): 560-575.-DOI: https://doi.org/10.1038/s41580-023-00585-z.
Kinsey C.G., Camolotto S.A., Boespflug A.M., et al. Protective autophagy elicited by RAF→MEK→ERK inhibition suggests a treatment strategy for RAS-driven cancers [published correction appears in Nat Med. 2019 Mar 27]. Nat Med. 2019; 25(4): 620-627.-DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-019-0367-9.
Zhang X., Mao T., Xu H., et al. Synergistic blocking of RAS downstream signaling and epigenetic pathway in KRAS mutant pancreatic cancer. Aging (Albany NY). 2022; 14(8): 3597-3606.-DOI: https://doi.org/10.18632/aging.204031.
Das C.K., Mandal M., Kögel D. Pro-survival autophagy and cancer cell resistance to therapy. Cancer Metastasis Rev. 2018; 37(4): 749-766.-DOI: https://doi.org/10.1007/s10555-018-9727-z.
Trametinib and hydroxychloroquine in treating patients with pancreatic cancer (THREAD). University of Utah. Clinical trial record. ClinicalTrials.gov: NIH. 2025; NCT03825289.-URL: https://clinicaltrials.gov/study/NCT03825289 (08.05.2025).
Pomerenke A. Organotypic models of lung cancer. Curr Top Microbiol Immunol. 2021; 430: 161-181.-DOI: https://doi.org/10.1007/82_2017_79.
Karekla E., Liao W.J., Shrap B., et al. Ex vivo explant cultures of non-small cell lung carcinoma enable evaluation of primary tumor responses to anticancer therapy. Cancer Res. 2017; 77: 2029–2039.-DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.can-16-1121.
Powley I.R., Patel M., Miles G., et al. Patient-derived explants (PDEs) as a powerful preclinical platform for anti-cancer drug and biomarker discovery. Br J Cancer. 2020; 122: 735–44.-DOI: https://doi.org/10.1038/s41416-019-0672-6.
Naipal K.A., Verkaik N.S., Sánchez H., et al. Tumor slice culture system to assess drug response of primary breast cancer. BMC Cancer. 2016; 16: 78.-DOI: https://doi.org/10.1186/s12885-016-2119-2.
Gerlach M.M., Merz F., Wichmann G., et al. Slice cultures from head and neck squamous cell carcinoma: a novel test system for drug susceptibility and mechanisms of resistance. Br J Cancer. 2014; 110(2): 479-488.-DOI: https://doi.org/10.1038/bjc.2013.700.
Nagaraj A.S., Bao J., Hemmes A., et al. Establishment and analysis of tumor slice explants as a prerequisite for diagnostic testing. J Vis Exp. 2018; (141): 10.3791/58569.-DOI: https://doi.org/10.3791/58569.
Preobrazhenskaya E.V., Suleymanova A.M., Bizin I.V., et al. Spectrum of kinase gene rearrangements in a large series of paediatric inflammatory myofibroblastic tumours. Histopathology. 2023; 83(1): 109-115.-DOI: https://doi.org/10.1111/his.14912.
Tiurin V.I., Preobrazhenskaya E.V., Mitiushkina N.V., et al. Rapid and cost-efficient detection of RET rearrangements in a large consecutive series of lung carcinomas. Int J Mol Sci. 2023; 24(13): 10530.-DOI: https://doi.org/10.3390/ijms241310530.
Martianov A.S., Mitiushkina N.V., Ershova A.N., et al. KRAS, NRAS, BRAF, HER2 and MSI status in a large consecutive series of colorectal carcinomas. Int J Mol Sci. 2023; 24(5): 4868.-DOI: https://doi.org/10.3390/ijms24054868.
Михеев Д.В., Чернякова А.П., Митюшкина Н.В., et al. Распространенность редких мутаций в гене EGFR при немелкоклеточном раке легкого. Вопросы онкологии. 2024; 70(6): 1115-1121.-DOI: https://doi.org/10.37469/0507-3758-2024-70-6-1115-1121. [Mikheev D.V., Chernyakova A.P., Mitiushkina N.V., et al. The spectrum of uncommon EGFR mutations in non-small cell lung cancer. Voprosy Onkologii = Problems in Oncology. 2024; 70(6): 1115-1121.-DOI: https://doi.org/10.37469/0507-3758-2024-70-6-1115-1121 (In Rus)].
Bryant K.L., Stalnecker C.A., Zeitouni D., et al. Combination of ERK and autophagy inhibition as a treatment approach for pancreatic cancer. Nat Med. 2019; 25(4): 628-640.-DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-019-0368-8.
Plotnikov A., Flores K., Maik-Rachline G., et al. The nuclear translocation of ERK1/2 as an anticancer target. Nat Commun. 2015; 6: 6685.-DOI: https://doi.org/10.1038/ncomms7685.
Wortzel I., Seger R. The ERK cascade: distinct functions within various subcellular organelles. Genes Cancer. 2011; 2(3): 195–209.-DOI: https://doi.org/10.1177/1947601911407328.
Luo M., Lu Z., Sun H., et al. Nuclear entry of active caspase-3 is facilitated by its p3-recognition-based specific cleavage activity. Cell Res. 2010; 20(2): 211-22.-DOI: https://doi.org/10.1038/cr.2010.9.
Zhu W., Han H., Ma Z., et al. Prognostic value of KRAS G12V mutation in lung adenocarcinoma stratified by stages and radiological features. J Thorac Cardiovasc Surg. 2024; 168(6): 1525-1537.e6.-DOI: https://doi.org/10.1016/j.jtcvs.2024.03.025.
Mui M., Clark M., Vu T.M.S.H., et al. Use of patient-derived explants as a preclinical model for precision medicine in colorectal cancer: A scoping review. Langenbecks Arch Surg. 2023; 408(1): 392.-DOI: https://doi.org/10.1007/s00423-023-03133-7.
Aggarwal C., Maity A.P., Bauml J.M., et al. A phase II open-label trial of binimetinib and hydroxychloroquine in patients with advanced KRAS-mutant non-small cell lung cancer. Oncologist. 2023; 28(7): 644-e564.-DOI: https://doi.org/10.1093/oncolo/oyad106.
Garutti M., Bergnach M., Polesel J., et al. BRAF and MEK inhibitors and their toxicities: A meta-analysis. Cancers (Basel). 2022; 15(1): 141.-DOI: https://doi.org/10.3390/cancers15010141.
Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-NoDerivatives» («Атрибуция — Некоммерческое использование — Без производных произведений») 4.0 Всемирная.
© АННМО «Вопросы онкологии», Copyright (c) 2026