Скрининговое исследование эффективности и переносимости L-лизин-α-оксидазы из Trichoderma cf. aureoviride Rifai ВКМ F-4268D при пероральном введении на опухолевых моделях in vivo
pdf

Ключевые слова

оксидаза L-аминокислот
пероральное введение
противоопухолевая активность

Аннотация

Введение. Трансформированные клетки избирательно чувствительны к недостатку определенных аминокислот. L-Лизин-α-оксидаза (ЛО) катализирует окислительное дезаминирование L-лизина, что приводит к истощению L-лизина и образованию пероксида водорода. ЛО обладает широким спектром противоопухолевой активности в доклинических моделях, что было показано при внутривенном и внутрибрюшинном введении. Цель настоящего исследования - определение противоопухолевого действия ЛО при пероральном введении мышам под контролем переносимости в рамках скрининга.

Материалы и методы.  Использовали ЛО при пероральном введении на моделях Са755 и SW620. Оценили эффективность с помощью адекватных критериев и метода вариационной статистики и статистически значимыми различиям при p≤0,05. Результаты. На опухолевых моделях мышей и человека впервые в рамках скрининга изучена противоопухолевая активность и переносимость ЛО из Trichoderma cf. aureoviride Rifai ВKM F-4268D (ЛО) при пероральном введении. Показано, что ЛО в суммарных дозах 6000–8000 Е/кг (дискретный режим введения) достоверно и значимо ингибирует рост мышиной аденокарциномы молочной железы Са755, ТРОmax=80–89% (p<0,05) (критерий ТРО≥50%). Меньший, но достоверный эффект получен на п/к ксенографтах рака ободочной кишки человека SW620 в суммарной дозе 6000 Е/кг, T/C=75% (p<0,05) (критерий ТРО≤42%). ЛО при пероральном введении в диапазоне изученных доз не вызывала каких-либо побочных эффектов или гибели мышей от токсичности. Заключение. Проведенное исследование дает возможность считать ЛО перспективной для доклинического изучения при пероральном введении.

https://doi.org/10.37469/0507-3758-2020-66-6-702-706
pdf

Библиографические ссылки

Amano M., Mizuguchi H., Sano T. et al. Recombinant expression, molecular characterization and crystal structure of antitumor enzyme, L-lysine α-oxidase from Trichoderma viride. The Journal of Biochemistry. 2015;157(6):549-559. https://doi.org/10.1093/jb/mvv012.

Arinbasarova A.Y, Ashin, V.V., Makrushin, K.V. et al. Isolation and properties of L-lysine-α-oxidase from the fungus trichoderma cf. aureoviride RIFAI VKM F-4268D. Microbiology. 2012;81(5): 549-554. https://doi.org/10.1134/S0026261712050037.

Лукашева Е.В., Березов Т.Т. L-лизин-α-оксидаза: физико-химические и биологические свойства. Биохимия. 2002;67(10):1394–1402 [Lukasheva E.V., Berezov T.T. L-lysine-α-oхidase: physico-chemical and biological properties. Biohimija. 2002;67(10):1394—1402 (In Russ.)].

Kitani Y., Kikuchi N., Zhang G. et al. Antibacterial action of L-amino acid oxidase from the skin mucus of rockfish Sebastes schlegelii. Comparative Biochemistry and Physiology Part B: Biochemistry and Molecular Biology. 2008;149(2):394-400. https://doi.org/10.1016/j.cbpb.2007.10.013.

Yang C.A., Cheng C.H., Liu S.Y. et al. Identification of antibacterial mechanism of l‐amino acid oxidase derived from Trichoderma harzianum ETS 323. The FEBS journal. 2011;278(18):3381-3394. https://doi.org/10.1111/j.1742-4658.2011.08262.x.

Pokrovsky V.S, Treshalina H.M., Lukasheva E.V. et al. Enzymatic properties and anticancer activity of L-lysine α-oxidase from Trichoderma cf. aureoviride Rifai BKMF-4268D. Anti-cancer drugs. 2013;24(8):846-851. https://doi.org/10.1097 / CAD.0b013e328362fbe.

Treshalina H.M., Lukasheva E.V., Sedakova L.A. et al. Anticancer enzyme L-lysine α-oxidase. Applied biochemistry and biotechnology. 2000;88(1):267-273. https://doi.org/10.1385/ABAB:88:1-3:267.

Покровский В.С., Трещалина Е.М, Лукашева Е.В. и др. Разработка режима внутривенного введения L-лизин-альфа-оксидазы из Trichoderma cf. aureoviride Rifai BKMF-4268 под контролем переносимости и эффективности лечения. Российский онкологический журнал. 2013;2:10-14 [Pokrovsky V.S., Treshalina E.M., Lukasheva E.V. et al. Development of intravenous administration of L-lysine-alpha-oxidase from Trichoderma cf. aureoviride rifai BKMF-4268 regime controlled by safety and efficacy of treatment. Rossiiskii onkologicheskii zhurnal. (Russian Journal of Oncology). 2013;2:10–14. (In Russ.)].

Бабаева Г., Лукашева Е. В., Черкасова Ж. Р. и др. Возможность интернализации пероральной L-лизин-a-оксидазы в модели изолированного отрезка тонкой кишки крысы. Вопросы онкологии. 2019; 65(3):463-466 [Babayeva G., Lukasheva E.V., Tcherkassova J.R. et al. Possibility of orally administered l-lysine-α-oxidase internalization in the model of isolated cut of rat small intestine. Voprosy onkologii (Problems in oncology). 2019; 65(3): 463-466 (In Russ.)].

Трещалина Е.М., Черкасова Ж.Р., Андронова Н.В. и др. Моделирование интернализации водорастворимых противоопухолевых цитостатиков в тонкой кишке экспресс-методом ex vivo с помощью хемилюминесценции. Сибирский онкологический журнал. 2019;18(6):75–81. https://doi.org/10.21294/1814-4861-2019-18-6-75-81 [Тreshalina H.М., Tcherkassova J.R., Andronova N.V. i dr. Modeling of ex vivo internalization method of water-soluble anticancer drugs in small intestine using chemiluminescence. Siberian Journal of Oncology. 2019; 18(6): 75–81 (In Russ.)].

Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств (иммунобиологические лекарственные препараты). Часть вторая / под ред. А.Н.Миронова. — М.: Гриф иК, 2012: 966 [Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskikh issledovaniy lekarstvennykh sredstv (immunologicheskiye lekarstvennyye preparaty). Chast vtoraya/pod red. A.N. Mironova – M: Grif iK, 2012:966 (In Russ.)].

Kiela P.R., Ghishan F.K. Physiology of intestinal absorption and secretion. // Best practice & research Clinical gastroenterology. 2016;30(2):145-159. https://doi.org/10.1016/j.bpg.2016.02.007.

Bruno B.J., Miller G.D., Lim C.S. Basics and recent advances in peptide and protein drug delivery. Therapeutic delivery. 2013;4(11):1443-1467. https://doi.org/10.4155/tde.13.104.

Cloutier M., Gingras D., Bendayan M. Internalization and transcytosis of pancreatic enzymes by the intestinal mucosa. Journal of Histochemistry & Cytochemistry. 2006;54(7):781-794. https://doi.org/10.1369/jhc.5A6877.2006.

Ziv E., Bendayan M. Intestinal absorption of peptides through the enterocytes. Microscopy research and technique. 2000;49(4):346-352. https://doi.org/10.1002/(SICI)1097-0029(20000515)49:4<346::AID-JEMT3>3.0.CO;2-B.

Лицензия Creative Commons

Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-NoDerivatives» («Атрибуция — Некоммерческое использование — Без производных произведений») 4.0 Всемирная.

Copyright (c) 2020 Гулялек Бабаева, Елена Трещалина, Елена Лукашева, Саида Каршиева, Анна Аринбасарова, Галина Смирнова, Александр Меденцев