Ключевые слова
Как цитировать
Аннотация
Введение. Интегрин avB3 (молекула клеточной адгезии) выполняет роль рецептора, в т.ч., металлопротеазы матрикса 2, задействованной в метастазировании меланомы. Нами был охарактеризован как антимеланомный оригинальный антиинтегриновый агент SAV-RGD (лио-SAV-RGD), специфически связывающийся с клетками меланомы посредством трипептида Arg-Gly-Asp. Более значимый эффект был получен на беспигментной меланоме кожи человека MeWo. Соответственно, актуальна экспериментальная оценка эффективности лио-SAV-RGD в сочетании с «золотым» стандартом антимеланомной химиотерапии дакарбазином (DTIC).
Цель: сравнительное изучение сочетания DTIC+лио-SAV-RGD на модели беспигментной меланомы кожи человека MeWo.
Материал и методы. Использована модель меланомы кожи человека MeWo in vitro/in vivo: чувствительная к DTIC клеточная линия MeWo и полученная проспективно устойчивая сублиния MeWo/DTIC; п/к ксенографты MeWo у мышей Balb/c nude. В опытах in vitro определено время удвоения клеток обеих моделей и определен индивидуальный диапазон концентраций агентов. Мышам DTIC+SAV-RGD агенты вводили в/б одновременно последовательно, сначала DTIC в субтерапевтической дозе 150 мг/кг, затем лио-SAV-RGD 9-кратным курсом в суммарной дозе 900 мг/кг (первая доза удвоена). Для контроля взята группа с DTIC в высокой терапевтической дозе 250 мг/кг, близкой к максимально переносимой (МПД). Все эксперименты выполнены стандартными методами с применением значимых критериев оценки и адекватной статистической обработки результатов (p<0,05).
Результаты. Для клеток MeWo и MeWo/DTIC с определенным проспективно одинаковым временем удвоения на уровне 23,0±2,3 ч и 23,1±1,8 ч DTIC был практически нецитотоксичен, IC50=410±4 мкг/мл и IC50=860±27 мкг/ мл (критерий IC50<100 мкг/мл). Однако абсолютная величина действующих концентраций DTIC была существенно меньше известной для пигментированной меланомы мышей, 1200-1400 мкг/мл. Лио-SAV-RGD, напротив, был цитотоксичен для обеих линий меланомы на пограничном уровне, IC50=100±3,1 мкг/ мл, а в диапазоне от 1 до 100 мкг/кг вызывал гибель клеток в прямой зависимости от величины концентрации. На п/к ксенографтах MeWo DTIC в дозе 250 мг/кг был эффективен на уровне Т/С<30% (критерий Т/ С<42%) при частичной гибели мышей от токсичности. Сочетание DTIC+лио-SAV-RGD показало идентичный эффект независимо от редукции дозы на 40%, Т/С=38% (p=0,001).
Заключение. Сравнительное изучение на модели беспигментной меланомы кожи человека MeWo выявило in vitro отсутствие значимой цитотоксичности DTIC и пограничную цитотоксичность анти-интегрина avB3 лио-SAV-RGD для клеток MeWo и MeWo/DTIC. На п/к ксенографтах MeWo сочетанная терапия DTIC+лио-SAV-RGD при редукцци дозы цитостатика на 40% дала возможность получить максимальный противоопухолевый эффект (Т/С=38% против 30%) при хорошей переносимости. Полученные данные позволяют предположить, что введение в схему с DTIC анти-интегрина avB3 целесообразно для повышения избирательности цитотоксического действия цитостатика.
Библиографические ссылки
Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю. Адъювантное лечение больных меланомой кожи // Практическая онкология. - 2001. - № 4 (8)(декабрь). - С. 42-49.
Демидов Л.В., Орлова К. В. Индивидуализация лекарственного лечения меланомы кожи // Практическая онкология. - 2013. - Т. 14. - № 4. - C. 239-246.
Рубцов М.А., Сыркина М.С., Вейко В.П. и др. Способ получения рекомбинантного белка SAV-RGD. - Патент №2577138, 2016.
Рубцов М.А., Маслакова А.А., Поташникова Д.М., Вейко В.П., Сыркина М.С. Тетрамерный RGD вызывает кластеризацию рецепторов интегрина av|33 на поверхности клеток меланомы человека и снижает их выживаемость // Вестник Московского Университета. Химия. - 2016. - Т 57. - № 4. - С. 235-244.
Трещалина Е.М. Коллекция опухолевых штаммов человека / под ред. М.И. Давыдова. - М., Практическая медицина, 2009. - С. 176.
Трещалина Е.М. Иммунодефицитные мыши Balb/c nude и моделирование различных вариантов опухолевого роста для доклинических исследований // РБЖ. - 2017. - Т. 16. - № 3. - С. 6-13. - DOI: 10.17650/1726-9784-2017-16-3-6-13
Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К. и др. Методические рекомендации по доклиническому изучению противоопухолевой активности лекарственных средств / В кн.: Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: изд. Гриф и К. - 2012. - гл. 39. - С. 642-657.
Anticancer Drug Development Guide. Preclinical screening, clinical trials, and approval. Second edt./edt. by B.A.Teicher and P.A.Andrews. 2004.
Berger W., Hauptmann E., Elbling L. et al. Possible role of the multidrug resistence-associated protein (MRP) in chemoresistance of human melanoma cells // Int. J. of Cancer. - 1997. - Vol. 71(1). - P. 108-115.
Chen Q., Manning C.D., Millar H. et al. CNTO 95, a fully human anti av integrin antibody, inhibits cell signaling, migration, invasion, and spontaneous metastasis of human breast cancer cells // Clin. Exp. Metastasis. -2008. - Vol. 25. - P. 139. - DOI: 10.1007/s10585-007-9132-4
Holig P, Bach М., Volkel Т., Nahde Т. et al. Novel RGD lipopeptides for the targeting of liposomes to integrin-expressing endothelial and melanoma cells // Protein Eng. Des. Sel. - 2004. - Vol. 17. - P. 433-441. - DOI: 10.1093/protein/gzh055
Javad B., Elaheh A., Najme N., Farzaneh S.-A. The Cytotoxicity of Dacarbazine Potentiated by Sea Cucumber Saponin in Resistant B16F10 Melanoma Cells through Apoptosis Induction // Avicenna Journal of Medical Biotechnology. - 2016. - Vol. 8. - № 3. - P. 112-116.
Khan Z., Marshall J.F. The role of integrins in TGF-activation in the tumour stroma // Cell Tissue Res. -2016. - Vol. 365. - P. 657-673.
Lavergne M., Janus-Bell E., Schaff M. et al. Platelet Integrins in Tumor Metastasis: Do They Represent a Therapeutic Target? // Cancers. - 2017. - Vol. 9. - №1- P. 1-17. -. DOI: 10.3390/cancers9100133
Pickarski M., Gleason A., Bednar B., Duong L.T. Orally active v3 integrin inhibitor MK-0429 reduces melanoma metastasis // Oncol Rep. - 2015. - Vol. 33. - № 6. - P. 2737-2745. - DOI: 10.3892/or.2015.3910
Syrkina M.S., Rubtsov M.A., Shirokov D.A., Veiko V.P. Fusion proteins capable of selective binding to melanoma cells for investigation of the mechanisms of cell malignization //FEBS Journal, Blackwell Publishing Inc. (United Kingdom). - 2013. - Т. 280. - С. 324-324.
Syrkina M.S., Shirokov D.A., Rubtsov M.A. et al. Preparation and funcional evaluation of RGD-modified streptavidin targeting to integrin-expressing melanoma cells//Protein Engineering, Design and Selection, Oxford University Press(United Kingdom). - 2013. - Vol. 26. - № 2. - С. 143-150.
Rubina K.A., Surkova E.I., Semina E.V. et al. T-Cadherin Expression in Melanoma Cells Stimulates Stromal Cell Recruitment and Invasion by Regulating the Expression of Chemokines, Integrins and Adhesion Molecules // Cancers. - 2015. - Vol. 7. - P. 1349-1370. - DOI: 10.3390/cancers7030840
Wright W.C., Daniels W.P., Fogh J. Distinction of seventy-one cultured human tumor cell lines by polymorphic enzyme analysis // J. Natl. Cancer Inst. - 1981. - Vol. 66. - P. 239-247.
Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-NoDerivatives» («Атрибуция — Некоммерческое использование — Без производных произведений») 4.0 Всемирная.
© АННМО «Вопросы онкологии», Copyright (c) 2019