Ключевые слова
Как цитировать
Аннотация
Введение. В настоящее время для отбора пациентов, которым может быть показана терапия анти-EGFR моноклональными антителами при метастатическом колоректальном раке (мКРР), применяют анализ мутаций в генах KRAS, NRAS, BRAF p.V600, а также микросателлитной нестабильности (MSI) и амплификации HER2 (ERBB2). Однако данные исследований Valentino и PARADIGM показывают, что проведение мультигенного NGS исследования и более строгий отбор пациентов с учетом молекулярного профиля опухоли позволяют точнее прогнозировать эффективность анти-EGFR терапии.
Цель. Оценка встречаемости мутаций, потенциально ассоциированных с резистентностью к анти-EGFR терапии (мутации гиперселекции), у пациентов с левосторонним RAS/BRAF-отрицательным мКРР, включенных в проспективное исследование, и сравнение с ретроспективной выборкой.
Материалы и методы. В проспективное клиническое исследование III фазы (NCT06226857) были включены пациенты с морфологически подтвержденным левосторонним мКРР с отсутствием активирующих мутаций в генах KRAS/NRAS/BRAF p.V600 по результатам ПЦР-тестирования. FFPE-образцы, полученные до начала терапии, были проанализированы с использованием тест-системы Соло-тест Драйвер (38 генов + MSI) на основе NGS. По результатам NGS тестирования, в зависимости от наличия нарушений в генах гиперселекции (HSG) пациенты были определены в соответствующую группу терапии. Также произведено сравнение данных с проведенным ранее ретроспективным NGS анализом. Исследование зарегистрировано в базе данных клинических исследований ClinicalTrials.gov (NCT06226857).
Результаты. На момент публикации проанализированы 134 образца с использованием NGS. Суммарно 31 (23,1 %) пациент был определен как HSG+. Наиболее частыми нарушениями стали генетические варианты в генах TP53 (77,6 %), PIK3CA (12,7 %) и KRAS (11,2 %). В 24 (18 %) образцах были выявлены клинически значимые варианты в генах KRAS, NRAS или BRAF. Полученные результаты по частоте встречаемости отдельных биомаркеров статистически значимо не различались по сравнению с ретроспективной выборкой, за исключением данных по RAS/BRAF p.V600, что может быть связано с различиями в методологии скрининга пациентов.
Выводы. Полученные с помощью NGS результаты проспективного исследования продемонстрировали высокую (18 %) встречаемость биомаркеров потенциальной первичной резистентности к анти-EGFR терапии. Чаще всего резистентность была обусловлена наличием редких мутаций в генах RAS, реже — альтерациями помимо RAS/BRAF p.V600.
Библиографические ссылки
Fernández-Medarde A., Santos E. RAS in cancer and developmental diseases. Genes Cancer. 2011; 2(3): 344-358.-DOI: https://doi.org/10.1177/1947601911411084.
Davies H., Bignell G.R., Cox C., et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature. 2002; 417(6892): 949-954.-DOI: https://doi.org/10.1038/nature00766.
De Roock W., Claes B., Bernasconi D., et al. Effects of KRAS, BRAF, NRAS, and PIK3CA mutations on the efficacy of cetuximab plus chemotherapy in chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer: a retrospective consortium analysis. Lancet Oncol. 2010; 11(8): 753-762.-DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(10)70130-3.
Федянин М.Ю., Эльснукаева Х.М., Демидова И.А., et al. Колоректальный рак с мутацией в гене BRAF в Российской Федерации: эпидемиология и клинические особенности. Результаты многоцентрового исследования. Медицинский Совет. 2021; (4S): 52-63.-DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-4S-52-63. [Fedyanin M.Yu., Ehlsnukaeva К.M., Demidova I.A., et al. Incidence and prognostic factors in patents (pts) with mutant BRAF (mBRAF) metastatic colorectal cancer (mCRC) in Russia. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2021; (4S): 52-63.-DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-4S-52-63 (In Rus)].
Benson A.B., Venook A.P., Adam M., et al. Colon Cancer. Version 4.2025, June 27, 2025. In: National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®) Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Plymouth Meeting (PA): National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2025.-URL: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/colon.pdf (29.08.2025).
Федянин М.Ю., Гладков О.А., Гордеев С.С., et al. Рак ободочной кишки, ректосигмоидного соединения и прямой кишки. Злокачественные опухоли. 2023; 13(3s2-1): 425-482.-DOI: https://doi.org/10.18027/2224-5057-2023-13-3s2-1-425-482. [Fedyanin M.Y., Gladkov O.A., Gordeev S.S., et al. Cancer of the colon, rectosigmoid junction and rectum. Malignant Tumors. 2023; 13(3s2-1): 425–482.-DOI: https://doi.org/10.18027/2224-5057-2023-13-3s2-1-425-482 (In Rus)].
Cervantes A., Adam R., Roselló S., et al. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023; 34(1): 10-32.-DOI: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.10.003.
Мамедли З.З., Гордеев С.С., Федянин М.Ю., et al. Рак ободочной кишки и ректосигмоидного перехода. Клинические рекомендации. Рубрикатор клинических рекомендаций: Минздрав России. 2025.-URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/396_4 (29.08.2025). [Mamedli Z.Z., Gordeev S.S., Fedyanin M.Y., et al. Clinical recommendations. Colon cancer and rectosigmoid junction cancer. Clinical guidelines. Clinical recommendations rubricator: Russian Ministry of Health. 2025.-URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/396_4 (29.08.2025) (In Rus)].
Morris V.K., Kennedy E.B., Baxter N.N., et al. Treatment of metastatic colorectal cancer: ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2023; 41(3): 678-700.-DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.22.01690.
Morano F., Corallo S., Lonardi S., et al. Negative hyperselection of patients with RAS and BRAF wild-type metastatic colorectal cancer who received panitumumab-based maintenance therapy. J Clin Oncol. 2019; 37(33): 3099-3110.-DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.19.01254.
Watanabe J., Muro K., Shitara K., et al. Panitumumab vs bevacizumab added to standard first-line chemotherapy and overall survival among patients with RAS wild-type, left-sided metastatic colorectal cancer: A randomized clinical trial. JAMA. 2023; 329(15): 1271-1282.-DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2023.4428.
Bekaii-Saab T.S., Lach K., Hsu L.I., et al. Impact of anti-EGFR therapies on HER2-positive metastatic colorectal cancer: A systematic literature review and meta-analysis of clinical outcomes. Oncologist. 2023; 28(10): 885-893.-DOI: https://doi.org/10.1093/oncolo/oyad200.
Лебедева А.А., Бяхова М.М., Покатаев И.А., et al. Биомаркеры резистентности к анти-EGFR терапии у пациентов с левосторонним колоректальным раком: ретроспективный NGS анализ. Злокачественные опухоли. 2024; 14(4): 58-69.-DOI: https://doi.org/10.18027/2224-5057-2024-030. [Lebedeva A.A., Byakhova M.M., Pokataev I.A., et al. Biomarkers of resistance to anti-EGFR therapy in patients with left-sided colorectal cancer: a retrospective NGS analysis. Malignant Tumours. 2024; 14(4): 58-69.-DOI: https://doi.org/10.18027/2224-5057-2024-030 (In Rus)].
Innocenti F., Ou F.S., Qu X., et al. Mutational analysis of patients with colorectal cancer in CALGB/SWOG 80405 identifies new roles of microsatellite instability and tumor mutational burden for patient outcome. J Clin Oncol. 2019; 37(14): 1217-1227.-DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.18.01798.
Shitara K., Muro K., Watanabe J., et al. Baseline ctDNA gene alterations as a biomarker of survival after panitumumab and chemotherapy in metastatic colorectal cancer. Nat Med. 2024; 30(3): 730-739.-DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-023-02791-w.
Camidge D.R., Otterson G.A., Clark J.W., et al. Crizotinib in patients with MET-amplified NSCLC. J Thorac Oncol. 2021; 16(6): 1017-1029.-DOI: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2021.02.010.
Rodón J., Damian S., Furqan M., et al. Pemigatinib in previously treated solid tumors with activating FGFR1-FGFR3 alterations: phase 2 FIGHT-207 basket trial. Nat Med. 2024; 30(6): 1645-1654.-DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-024-02934-7.
Государственный реестр медицинских изделий и организаций (индивидуальных предпринимателей), осуществляющих производство и изготовление медицинских изделий. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения. 2025.-URL: https://roszdravnadzor.gov.ru/services/misearch. [State Register of Medical Devices and Organizations (Individual Entrepreneurs) Producing and Manufacturing Medical Devices. Federal Service for Surveillance in Healthcare. 2025.-URL: https://roszdravnadzor.gov.ru/services/misearch (In Rus)].
Morano F., Corallo S., Lonardi S., et al. Negative hyperselection of patients with RAS and BRAF wild-type metastatic colorectal cancer who received panitumumab-based maintenance therapy. J Clin Oncol. 2019; 37(33): 3099-3110.-DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.19.01254.
Pietrantonio F., Bergamo F., Rossini D., et al. Negative hyperselection of elderly patients with RAS and BRAF wild-type metastatic colorectal cancer receiving initial panitumumab plus FOLFOX or 5-FU/LV. Eur J Cancer. 2023; 195: 113396.-DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejca.2023.113396.
Misale S., Yaeger R., Hobor S., et al. Emergence of KRAS mutations and acquired resistance to anti-EGFR therapy in colorectal cancer. Nature. 2012; 486(7404): 532-536.-DOI: https://doi.org/10.1038/nature11156.
Van Emburgh B.O., Arena S., Siravegna G., et al. Acquired RAS or EGFR mutations and duration of response to EGFR blockade in colorectal cancer. Nat commun. 2016; 7: 13665.-DOI: https://doi.org/10.1038/ncomms13665
Nguyen B., Fong C., Luthra A., et al. Genomic characterization of metastatic patterns from prospective clinical sequencing of 25,000 patients. Cell. 2022; 185(3): 563-575.e11.-DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.01.003.
Lebedeva A.A., Kavun A.I., Belova E.V., et al. Pathway directed mechanisms of anti-EGFR resistance in colorectal cancer (review). Research Results in Biomedicine. 2025; 11(1): 5-30.-DOI: https://doi.org/10.18413/2658-6533-2025-11-1-0-1.
Topham J.T., O'Callaghan C.J., Feilotter H., et al. Circulating tumor DNA identifies diverse landscape of acquired resistance to anti-epidermal growth factor receptor therapy in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2023; 41(3): 485-496.-DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.22.00364.
Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-NoDerivatives» («Атрибуция — Некоммерческое использование — Без производных произведений») 4.0 Всемирная.
© АННМО «Вопросы онкологии», Copyright (c) 2026