Клиническая оценка значимости изменений в генах FGFR2/3 при уротелиальном раке: ретроспективный анализ
pdf

Ключевые слова

уротелиальный рак
рак мочевого пузыря
FGFR3
мутация
транслокация

Как цитировать

Беркут, М. В., Имянитов, Е. Н., Тюрин, В. И., Митюшкина, Н. В., Артемьева, А. С., & Носов, А. К. (2024). Клиническая оценка значимости изменений в генах FGFR2/3 при уротелиальном раке: ретроспективный анализ. Вопросы онкологии, 70(4), 685–695. https://doi.org/10.37469/0507-3758-2024-70-4-685-695

Аннотация

Введение. Выбор оптимального периоперационного лекарственного лечения локализованного уротелиального рака (УР) опирается на клинические и морфологические особенности опухоли, а также соматический статус пациента. В медицинской практике отсутствуют предиктивные биомаркеры, способные сократить избыточное лечение пациентов и выявить заранее клинические случаи, которые не будут отвечать на проводимую терапию.

Цель. Данное исследование направлено на оценку безрецидивной (БРВ) и общей выживаемости (ОВ) у пациентов с УР в зависимости от изменений в генах рецептора фактора роста фибробластов (Fibroblast growth factor receptors; FGFR) и проведенной нео- и/или адъювантной лекарственной терапии.

Материалы и методы. Выполнено молекулярно-генетическое тестирование 24 образцов операционного материала, полученного после выполнения радикальной цистэктомии у больных с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (МИРМП). Все образцы опухолевой ткани, фиксированные в формалине и залитые парафином, были подвергнуты мануальной микродиссекции опухолевых клеток. Нуклеиновые кислоты были выделены из срезов с помощью фенол-хлороформной экстракции. Наличие мутаций в гене FGFR3 и транслокаций с участием генов FGFR2 и FGFR3 в исследованных образцах определяли при помощи собственной тест-системы, разработанной на основе высокочувствительных методов — цифровой капельной полимеразной цепной реакции (ПЦР) или ПЦР в реальном времени.

Результаты. В группу клинически значимых мутаций/транслокаций генов FGFR включено 6 случаев (25,0 %): мутации в гене FGFR3 составили 4 случая и два случая транслокации FGFR3. Во вторую группу включены пациенты без выявленных мутаций в генах FGFR2/3 (n = 18). Неоадъювантная лекарственная терапия (НТ) проведена в 50,0 % случаев в группе аберраций семейства генов FGFR и в 72,2 % случаев в группе без мутаций (р = 0,362). Адъювантная лекарственная терапия (АТ) проведена в половине случаев в каждой из групп пациентов (р = 1,0). Частота рецидива УР при применении НТ не зависела от мутационного статуса и не влияла на показатели БРВ и ОВ. При оценке взаимосвязи БРВ с АТ методом регрессии Кокса установлено, что только проведение послеоперационной терапии снижало риск развития рецидива УР в 4,687 раза (HR 0,213, 95 % ДИ: 0,062–0,734; р = 0,014) вне зависимости от клинико-морфологических показателей, в т. ч. и статуса аберраций в генах семейства FGFR.

Выводы. Данный ретроспективный анализ эффективности проведенной периоперационной лекарственной терапии не продемонстрировал зависимость выявления аберраций в генах FGFR2/3 от клинико-морфологических показателей и показателей онкологической выживаемости.

https://doi.org/10.37469/0507-3758-2024-70-4-685-695
Загрузок: 31
Просмотров: 88
pdf

Библиографические ссылки

Sung H., Ferlay J, Siegel R.L., et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021; 71(3): 209-249.-DOI:10.3322/caac.21660.– URL: https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.3322/caac.21660.

Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году. Под ред. Каприна А.Д., Старинского В.В., Шахзадовой А.О. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. 2022; 239.-URL: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2023/08/sop-2022-el.versiya_compressed.pdf. [Kaprin A.D., Starinskiy V.V., Shakhzadova A.O. The State of Oncological Care to the Population of Russia in 2022. Ed. by Kaprin A.D., Starinskiy V.V., Shakhzadova A.O. M: P.A. Herzen Moscow State Research Institute - a branch of FSBI «National Medical Research Radiological Centre» of the Ministry of Health of Russia. 2022; 239.-URL: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2023/08/sop-2022-el.versiya_compressed.pdf. (in Rus)].

Witjes J.A., Bruins M.H., Carrión A., et al. European Association of Urology guidelines on muscle-invasive and metastatic bladder cancer: summary of the 2023 guidelines. Eur Urol. 2024; 85(1): 17-31.-DOI: https://doi.org/10.1016/j.eururo.2023.08.016.-URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0302283823030737?via%3Dihub.

Stein J.P., Lieskovsky G., Cote R., et al. Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-term results in 1,054 patients. J Clin Oncol. 2001; 19(3): 666-675.-DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.2001.19.3.666.

Комяков Б.К., Гулиев Б.Г., Сергеев А.В., et al. Выживаемость больных раком мочевого пузыря после радикальной цистэктомии. Онкоурология. 2016; 12 (1): 29-35.-EDN WALWIB.-DOI: https://doi.org/10.17650/1726-9776-2016-12-1-29-35.-URL: https://oncourology.abvpress.ru/oncur/article/view/468?locale=ru_RU. [Komyakov B.K., Guliev B.G., Sergeev A.V., et al. Survival of patients with bladder cancer after radical cystectomy. Cancer Urology. 2016; 12 (1): 29-35.-EDN WALWIB.-DOI: https://doi.org/10.17650/1726-9776-2016-12-1-29-35.-URL: https://oncourology.abvpress.ru/oncur/article/view/468?locale=ru_RU. (in Rus)].

Перепечай В.А., Васильев О.Н., Спицын И.М., Коган М.И. Анализ достоверности факторов прогноза выживаемости после радикальной цистэктомии. ЭКУ. 2016; 1: 28-35-EDN: ZEHONB.-URL: https://elibrary.ru/download/elibrary_29899514_24673287.pdf. [Perepechay V.A., Vasiliev O.N., Spitsyn I.M., Kogan M.I. Analysis of the reliability of predictive factors for survival after radical cystectomy. ECU. 2016; 1: 28-35-EDN: ZEHONB.-URL: https://elibrary.ru/download/elibrary_29899514_24673287.pdf. (in Rus)].

Vale C.L. Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: update of a systematic review and meta-analysis of individual patient data: Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. Eur Urol. 2005; 48: 202-206.-DOI: https://doi.org/10.1016/j.eururo.2005.04.006.-URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0302283805002137?via%3Dihub.

Grossman H.B., Bellmunt, J., Black P.C. Can biomarkers guide the use of neoadjuvant chemotherapy in T2 bladder cancer? Eur Urol Oncol. 2019; 2(5): 597-602.-DOI: https://doi.org/10.1016/j.euo.2019.06.002.-URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S258893111930077X?via%3Dihub.

Kamoun A., de Reyniès A., Allory Y., et al. A consensus molecular classification of muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol. 2020; 77(4): 420-433.-DOI: https://doi.org/10.1016/j.eururo.2019.09.006.-URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0302283819306955?via%3Dihub.

Chomczynski P., Sacchi N. The single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction: twenty-something years on. Nat Protoc. 2006; 1(2): 581-585.-DOI: https://doi.org/10.1038/nprot.2006.83.-URL: https://www.nature.com/articles/nprot.2006.83.

Анускина А.А., Митюшкина Н.В., Тюрин В.И., et al. Анализ клинически значимых изменений в генах FGFR2/3при уротелиальном раке. Вопросы онкологии. 2024; 70(1): 69-75.-DOI: https://doi.org/10.37469/0507-3758-2024-70-1-69-75-URL: https://voprosyonkologii.ru/index.php/journal/article/view/1-24-analysis/1805. [Anuskina A.A., Mitiushkina N.V., Tiurin V.I., et al. Analysis of clinically significant FGFR3 genomic alterations in urothelial cancer. Voprosy Onkologii = Problems in Oncology. 2024; 70(1): 69-75.-DOI: https://doi.org/10.37469/0507-3758-2024-70-1-69-75-URL: https://voprosyonkologii.ru/index.php/journal/article/view/1-24-analysis/1805. (in Rus)].

Hayashi T., Fujita K., Hayashi Y., et al. Mutational landscape and environmental effects in bladder cancer. Int J Mol Sci. 2020; 21(17): 6072.-DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21176072.-URL: https://www.mdpi.com/1422-0067/21/17/6072.

Loriot Y., Necchi A., Park S.H., et al. Erdafitinib in locally advanced or metastatic urothelial carcinoma. N Engl J Med. 2019; 381(4): 338-348.-DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1817323.-URL: https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1817323?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed.

Turner N., Grose R. Fibroblast growth factor signaling: from development to cancer. Nat Rev Cancer. 2010; 10: 116-129.-DOI: https://doi.org/10.1038/nrc2780.-URL: https://www.nature.com/articles/nrc2780.

Helsten T., Schwaederle M., Kurzrock R. Fibroblast growth factor receptor signaling in hereditary and neoplastic disease: biologic and clinical implications. Cancer Metastasis Rev. 2015; 34(3): 479-96.-DOI: https://doi.org/10.1007/s10555-015-9579-8.-URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4573649.

Dienstmann R., Rodon J., Prat A., et al. Genomic aberrations in the FGFR pathway: opportunities for targeted therapies in solid tumors. Ann Oncol. 2014; 25: 552-563.-DOI: https://doi.org/10.1093/annonc/mdt419.-URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0923753419342589.

Babina I.S., Turner N.C. Advances and challenges in targeting FGFR signalling in cancer. Nat Rev Cancer. 2017; 17: 318-332.-DOI: https://doi.org/10.1038/nrc.2017.8.-URL: https://www.nature.com/articles/nrc.2017.8.

Katoh M. FGFR inhibitors: effects on cancer cells, tumor microenvironment and whole-body homeostasis (review). Int J Mol Med. 2016; 38:3-15.-DOI: https://doi.org/10.3892/ijmm.2016.2620.-URL: https://www.spandidos-publications.com/ijmm/38/1/3.

Ролевич А.И., Смаль М.П., Красный С.А., Гончарова Р.И. Роль мутационного статуса гена FGFR3 в предсказании прогрессирования рака мочевого пузыря без мышечной инвазии. Онкоурология. 2015; 11 (3): 62-70.-EDN: UZGCPV.-DOI: https://doi.org/10.17650/1726-9776-2015-11-3-62-70.-URL: https://elibrary.ru/download/elibrary_24915914_15764748.pdf. [Rolevich A.I., Smal M.P., Krasnyi S.A., Goncharova R.I. Role of the FGFR3 gene mutation status in predicting progression of non-muscle-invasive bladder cancer. Cancer Urology. 2015; 11 (3): 62-70.-EDN: UZGCPV.-DOI: https://doi.org/10.17650/1726-9776-2015-11-3-62-70.-URL: https://elibrary.ru/download/elibrary_24915914_15764748.pdf. (in Rus)].

Олюшина Е.М., Завалишина Л.Э., Алексеенок Е.Ю., et al. Исследование мутационного статуса гена FGFR3 в уротелиальной карциноме мочевого пузыря. Архив патологии. 2023; 85 (2):5–12.-EDN: STXYON.-DOI: https://doi.org/10.17116/patol2023850215.-URL: https://www.mediasphera.ru/issues/arkhiv-patologii/2023/2/1000419552023021005. [Oliushina E.M., Zavalishina L.E., Alekseenok E.Yu., et al. Investigation of the mutational status of the FGFR3 gene in urothelial bladder carcinoma. Russian Journal of Archive of Pathology. 2023; 85 (2):5–12.-EDN: STXYON.-DOI: https://doi.org/10.17116/patol2023850215.-URL: https://www.mediasphera.ru/issues/arkhiv-patologii/2023/2/1000419552023021005. (In Rus)].

Кельн А.А., Зотов П.Б., Купчин А.В., et al. Частота встречаемости аберрации гена FGFR при раке мочевого пузыря. Университетская медицина Урала. 2022; 1 (28): 21-22.-EDN: FIXQGU.-URL: https://elibrary.ru/download/elibrary_48158795_86088235.pdf. [Kеln A.A., Zotov P.B., Kupchin A.V., et al. Frequency of occurrence of FGFR gene aberration in bladder cancer. University medicine of the Urals. 2022; 1 (28): 21-22.-EDN: FIXQGU.-URL: https://elibrary.ru/download/elibrary_48158795_86088235.pdf. (In Rus)].

Rosenberg J.E., Hoffman-Censits J., Powles T., et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Lond Engl. 2016; 387: 1909-1920.-DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)00561-4.-URL: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(16)00561-4/abstract.

Sharma P., Retz M., Siefker-Radtke A., et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017; 18: 312-322.-DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30065-7.-URL: https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(17)30065-7/abstract.

Siefker-Radtke A.O., Powles T., Moreno V., et al. Erdafitinib (ERDA) vs ERDA plus cetrelimab (ERDA+CET) for patients (pts) with metastatic urothelial carcinoma (mUC) and fibroblast growth factor receptor alterations (FGFRa): Final results from the phase 2 Norse study. JCO. 2023; 41(16_suppl): 4504-4504.-DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.4504.-URL: https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.4504.

Bajorin D.F., Witjes J.A., Gschwend J.E., et al. Adjuvant nivolumab versus placebo in muscle-invasive urothelial carcinoma. N Engl J Med. 2021; 384 (22): 2102-2114.-DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2034442.-URL: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2034442.

Sjödahl G., Abrahamsson J., Holmsten K., et al. Different responses to neoadjuvant chemotherapy in urothelial carcinoma molecular subtypes. Eur Urol. 2022; 81(5): 523-532.-DOI: https://doi.org/10.1016/j.eururo.2021.10.035.-URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0302283821021382?via%3Dihub.

Esteban-Villarrubia J., Torres-Jiménez J., Bueno-Bravo C., et al. Current and future landscape of perioperative treatment for muscle-invasive bladder cancer. Cancers (Basel). 2023; 15 (3): 566.-DOI: https://doi.org/10.3390/cancers15030566.-URL: https://www.mdpi.com/2072-6694/15/3/566.

Yang Z., Zhang R., Ge Y., et al. Somatic FGFR3 mutations distinguish a subgroup of muscle-invasive bladder cancers with response to neoadjuvant chemotherapy. EBioMedicine. 2018; 35: 198-203.-DOI: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2018.06.011.-URL: https://www.thelancet.com/article/S2352-3964(18)30218-4/fulltext.

McConkey D.J., Choi W., Shen Y., et al. A prognostic gene expression signature in the molecular classification of chemotherapy-naive urothelial cancer is predictive of clinical outcomes from neoadjuvant chemotherapy: a phase 2 trial of dose-dense methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin with bevacizumab in urothelial cancer. Eur Urol. 2016; 69: 855-862.-DOI: https://doi.org/10.1016/j.eururo.2015.08.034.-URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0302283815007794?via%3Dihub.

Seiler R., Ashab H.A.D., Erho N., et.al. Impact of molecular subtypes in muscle-invasive bladder cancer on predicting response and survival after neoadjuvant chemotherapy. Eur Urol. 2017; 72: 544-554.-DOI: https://doi.org/10.1016/j.eururo.2017.03.030.-URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0302283817302518?via%3Dihub

Лицензия Creative Commons

Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-NoDerivatives» («Атрибуция — Некоммерческое использование — Без производных произведений») 4.0 Всемирная.

© АННМО «Вопросы онкологии», Copyright (c) 2024