Ключевые слова
Как цитировать
Аннотация
Введение. Противоопухолевые вакцины на основе аутологичных дендритных клеток (АДКВ) в настоящее время вызывают значительный интерес. Конструирование и использование клеточных моделей, воспроизводящих иммунологические реакции, представляется весьма перспективным инструментом мониторинга такой терапии и предсказания исхода заболевания.
Цель. Разработка аутологичных клеточных моделей, воспроизводящих in vitro активацию противоопухолевых механизмов в результате воздействия АДКВ, и изучение их прогностического значение в процессе лечения.
Материалы и методы. Был использован биологический материал 11 пациентов (у семи — меланома кожи (МК), у четырех — саркомы мягких тканей и остеогенные саркомы (СМТ/ОС), которые получали лечение АДКВ CaTeVac в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова. Для создания клеточных моделей использовали культуры опухолевых клеток и активированных Т-лимфоцитов, генерированных при кокультивировании с вакцинными дендритными клетками пациентов. Для анализа степени активации клеток и клеточных взаимодействий использовали методы проточной цитометрии, иммуноферментного анализа, оценки пролиферативного потенциала опухолевых клеток.
Результаты. У 90,9 % пациентов (10/11) до лечения АДКВ наблюдали генерацию активированных Т-лимфоцитов. Моделирование взаимодействия Т-лимфоцитов с аутологичными клетками опухолей пациентов воспроизводило реальную клиническую ситуацию в восьми из 11 (72,7 %) случаев. Обнаружена корреляция между содержанием MICA и TGFβ1, экскретируемых малигнизированными клетками пациентов, и коэффициентом клеточного лизиса (rho = –0,792, p = 0,001 и rho = –0,472, p = 0,048 соответственно), а также между относительным содержанием пролиферирующих CD3 + CFSE + лимфоцитов и концентрацией IL-10 (rho = –0,579, p = 0,019), TGFβ1 (rho = –0,512, p = 0,043) в периферической крови пациентов до лечения. При образовании клона пролиферирующих CD3+клеток обнаружили увеличение субпопуляции терминально дифференцированных лимфоцитов (TEMRA) СD4+ (р = 0,018) и CD8+ (р = 0,048) у пациентов с достаточным эффектом (ДЭ) до лечения по сравнению с недостаточным эффектом. После двух-шести циклов АДКВ у пациентов с ДЭ происходило значительное увеличение количества CD8+клеток эффекторной памяти (CD8+Tem) (р = 0,036) и TEMRA CD8+лимфоцитов, продуцирующих гранзим В (TEMRA GrB+CD8+) (р = 0,025).
Заключение. Цитотоксические свойства антигенспецифических Т-лимфоцитов различаются у пациентов и соответствуют клинической картине заболевания и ответу на терапию, что дает возможность предложить клеточное моделирование в 2D- и 3D-формате как метод для прогнозирования и мониторинга эффективности клеточной терапии.
Библиографические ссылки
Swartz A.M., Hotchkiss K.M., Smita N.K., et al. Generation of tumor targeted dendritic cell vaccines with improved immunogenic and migratory phenotype. Methods Mol Biol. 2022: 2410: 609-626.-DOI: https://doi.org/10.1007/978-1-0716-1884-4_33.-URL: https://link.springer.com/protocol/10.1007/978-1-0716-1884-4_33.
Mastelic-Gavillet B., Balint K., Boudousquie C., et al. Personalized dendritic cell vaccines-recent breakthroughs and encouraging clinical results. Front Immunol. 2019; 10: 766.-DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00766.-URL: https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2019.00766/full.
Hato L., Vizcay A., Eguren I., et al. Dendritic cells in cancer immunology and immunotherapy. Cancers (Basel). 2024; 16(5): 981.-DOI: https://doi.org/10.3390/cancers16050981.-URL: https://www.mdpi.com/2072-6694/16/5/981.
Lurje I., Hammerich L., Tacke F. Dendritic cell and t cell crosstalk in liver fibrogenesis and hepatocarcinogenesis: implications for prevention and therapy of liver cancer. Int J Mol Sci. 2020; 21: 7378.-DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21197378.-URL: https://www.mdpi.com/1422-0067/21/19/7378.
Lehmann B.D., Colaprico A., Silva T.C., et al. Multi-omics analysis identifies therapeutic vulnerabilities in triple-negative breast cancer subtypes. Nat Commun. 2021; 12: 6276.-DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-021-26502-6.-URL: https://www.nature.com/articles/s41467-021-26502-6.
González F.E., Gleisner A., Falcón-Beas F., et al. Tumor cell lysates as immunogenic sources for cancer vaccine design. Hum Vaccines Immunother. 2014; 10: 3261–3269.-DOI: https://doi.org/10.4161/21645515.2014.982996.-URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4514089/.
Нехаева Т.Л. Оптимизация аутологичных дендритно-клеточных вакцин для лечения больных злокачественными новообразованиями. Сибирский онкологический журнал. 2013; 57(3): 52–56. [Nekhaeva T.L. Optimization of autologous dendritic cell vaccines for the treatment of patients with malignant neoplasms. Siberian Oncol J. 2013; 57(3): 52-56 (In Rus)].
Данилова А.Б., Новик А.В., Нехаева Т.Л., Балдуева И.А. Роль факторов иммуносупрессии в прогнозе эффективности клеточной иммунотерапии у больных солидными опухолями. Эффективная фармакотерапия. 2022; 18(17): 8–17.-DOI: https://doi.org/10.33978/2307-3586-2022-18-17-8-17.-URL: https://umedp.ru/upload/iblock/961/effektivnaya_farmakoterapiya_onkologiya_gematologiya_i_radiologiya_5_2022.pdf. [Danilova A.B., Novik A.V., Nekhaeva T.L., Balduyeva I.A. The role of immunosuppressive factors in prognosis of the efficacy of cellular immunotherapy in patients with solid tumors. Effective Pharmacother. 2022; 18(17): 8–17.-DOI: https://doi.org/10.33978/2307-3586-2022-18-17-8-17.-URL: https://umedp.ru/upload/iblock/961/effektivnaya_farmakoterapiya_onkologiya_gematologiya_i_radiologiya_5_2022.pdf (In Rus)].
Freshney R.I. Culture of animal cells: a manual of basic technique and specialised applications. 6th ed. Hoboken, NJ: Wiley-Blackwell. 2010; 732.
Данилов А.О., Ларин С.С., Данилова А.Б., et al. Оптимизация метода приготовления вакцин на основе аутологичных генетически модифицированных опухолевых клеток для лечения больных диссеминированной меланомой кожи. Российский биотерапевтический журнал. 2003; 2(3): 47–53. [Danilov A.O., Larin S.S., Danilova A.B., et al. Optimization of a method for the preparation of vaccines based on autologous genetically modified tumor cells for the treatment of patients with disseminated cutaneous melanoma. Russ Biother J. 2003; 2(3): 47-53 (In Rus)].
Levin D.B., Wilson K., Valadares de Amorim G., et al. Detection of p53 mutations in benign and dysplastic nevi. Cancer Research. 1995; 55(19): 4278–4282.
Патент 2714208 C1. Балдуева И.А., Данилова А.Б., Нехаева Т.Л., Авдонкина Н.А., Емельянова Н.В., Беляев А.М. Клеточный продукт для нагрузки и активации дендритных клеток человека. Рос. Фед.: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Дата приоритета 2019.03.05. 2020. Бюл. № 5. [Patent 2714208 C1. Balduyeva I.A, Danilova A.B., Nekhaeva T.L., Avdonkina N.A., Emelyanova N.V., Belyaev A.M. Cell product for loading and activation of human dendritic cells. Russian Federation: Federal State Budgetary Institution "National Medical Research Center of Oncology named after N.N. Petrov" of the Ministry of Health of the Russian Federation. Priority date 2019.03.05. 2020. Bull. No. 5 (In Rus)].
Нехаева Т.Л., Балдуева И.А., Новик А.В., et al. Разработка и оптимизация вакцин на основе аутологичных дендритных клеток (ДК), активированных раково-тестикулярными антигенами, для лечения больных меланомой кожи. Вестник Уральской медицинской академической науки. 2014; 5 (51): 92-98. [Nekhaeva T.L., Balduyeva I.A., Novik A.V., et al. Development and optimization of vaccines based on autologous dendritic cells activated by cancer–testis antigens for the treatment of cutaneous melanoma. Bull Ural Med Acad Sci. 2014; (5): 92-98 (In Rus)].
Everitt B.S., Pickles A. Statistical aspects of the design and analysis of clinical trials. Imperial College Press. London. 2004.
Tiwari A., Alcover K., Carpenter E., et al. Utility of cell-based vaccines as cancer therapy: Systematic review and meta-analysis. Hum Vaccin Immunother. 2024; 20(1): 2323256.-DOI: https://doi.org/10.1080/21645515.2024.2323256.-URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10984131/.
Gide T.N., Wilmott J.S., Scolyer R.A., Long G.V. Primary and acquired resistance to immune checkpoint inhibitors in metastatic melanoma. Clin Cancer Res. 2018; 24(6):1260–1270.-DOI: https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-17-2267.-URL: https://aacrjournals.org/clincancerres/article/24/6/1260/468/Primary-and-Acquired-Resistance-to-Immune.
Sellars M.C., Wu C.J., Fritsch E.F. Cancer vaccines: building a bridge over troubled waters. Cell. 2022; 185(15): 2770–2788.-DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.06.035.-URL: https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00787-5?_return-URL = https %3A %2F %2Flinkinghub.elsevier.com %2Fretrieve %2Fpii %2FS0092867422007875 %3Fshowall %3Dtrue.
Danilova A., Misyurin V., Novik A. et al. Cancer/testis antigens expression during cultivation of melanoma and soft tissue sarcoma cells. Clin Sarcoma Res. 2020; 10(3).-DOI: https://doi.org/10.1186/s13569-020-0125-2.-URL: https://clinicalsarcomaresearch.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13569-020-0125-2.
Borges F., Laureano R.S., Vanmeerbeek I., et al. Trial watch: anticancer vaccination with dendritic cells. Oncoimmunology. 2024; 13(1): 2412876.-DOI: https://doi.org/10.1080/2162402X.2024.2412876.-URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11469433/.
Han J., Khatwani N., Searles T.G., et al. Memory CD8(+) T cell responses to cancer. Semin Immunol. 2020; 49: 101435.-DOI: https://doi.org/10.1016/j.smim.2020.101435.-URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7738415/.
Boucherit N., Gorvel L., Olive D. 3D tumor models and their use for the testing of immunotherapies. Front Immunol. 2020; 11: 603640.-DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.603640.-URL: https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2020.603640/full.
Courau T., Bonnereau J., Chicoteau J., et al. Cocultures of human colorectal tumor spheroids with immune cells reveal the therapeutic potential of MICA/B and NKG2A targeting for cancer treatment. J Immunother Cancer. 2019; 7(1): 74.-DOI: https://doi.org/10.1186/s40425-019-0553-9.-URL: https://jitc.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40425-019-0553-9.
Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-NoDerivatives» («Атрибуция — Некоммерческое использование — Без производных произведений») 4.0 Всемирная.
© АННМО «Вопросы онкологии», Copyright (c) 2026