Применение циркулирующих опухолевых РНК в жидкостной биопсии: ранняя первичная неинвазивная диагностика аденокарцином легкого
##article.numberofdownloads## 1
##article.numberofviews## 6
pdf (Русский)

关键词

жидкостная биопсия
циркулирующая опухолевая РНК
прогностический маркер
предиктивный маркер
рак легкого
микроРНК

How to Cite

Мартьянов, А. С., Янус, Г. А., Кулигина, Е. Ш., Портянко, А. С., Того, А. В., & Имянитов, Е. Н. (2025). Применение циркулирующих опухолевых РНК в жидкостной биопсии: ранняя первичная неинвазивная диагностика аденокарцином легкого. VOPROSY ONKOLOGII, 71(4), OF–1910. https://doi.org/10.37469/0507-3758-2025-71-4-OF-1910

摘要

Жидкостная биопсия является относительно новым и очень востребованным методом неинвазивного анализа опухолеспецифических генетических аберраций. Наибольшее признание в клинической практике получил поиск мутаций, ассоциированных с резистентностью к таргетной терапии, в препаратах циркулирующих опухолевых ДНК (цоДНК) из крови больных раком легкого; в этом случае «положительный» результат теста служит основанием для смены терапевтического агента. В качестве экспериментального подхода жидкостную биопсию пытаются приспособить для решения и других насущных задач, таких как раннее выявление рака или мониторинг течения заболевания, однако эти разработки сталкиваются с техническими сложностями. Дело в том, что многие неоплазмы, особенно на ранних этапах, не выделяют в кровь ДНК в количестве, достаточном для молекулярного тестирования. Исследование циркулирующих РНК-маркеров (цоРНК) не является типичным подходом, однако теоретически именно таким образом можно преодолеть указанную проблему жидкостной биопсии: отсутствие ДНК-маркера в объеме крови, взятой на анализ. В самом деле, в отличие от хромосом ядерного генома, транскрипты генерируются опухолевой клеткой во множестве копий и таким образом должны быть обильнее представлены в биологических жидкостях организма. Предполагается, что неинвазивная РНК-диагностика способна дублировать различные задачи, стоящие перед жидкостной биопсией на основе ДНК-анализа. В частности, РНК-маркеры позволяют прямо или косвенно оценить статус мишеней для таргетной терапии. В некоторых случаях, таких как выявление транскриптов химерных генов — продуктов клинически значимых транслокаций, цоРНК-диагностика явно превосходит возможности анализа цоДНК. Опухолевый транскриптом подразделяется на большое количество функциональных и структурных категорий, различных по своей химической устойчивости, представленности в крови и в иных биологических жидкостях: мРНК, микроРНК, длинные некодирующие РНК, кольцевые РНК и т.д. Опухолевые РНК могут циркулировать в плазме как часть нуклеопротеидных комплексов, внеклеточных везикул, в составе тромбоцитов и циркулирующих опухолевых клеток. Поэтому в области жидкостной биопсии на основе РНК-маркеров существует колоссальное разнообразие подходов, препятствующее стандартизации методик и внедрению в клиническую практику. Лишь в отдельных случаях результаты новаторских работ оказываются валидированы независимыми клиническими исследованиями. В рамках данного обзора охарактеризованы различные направления жидкостной биопсии на основе РНК-маркеров при раке легкого.

https://doi.org/10.37469/0507-3758-2025-71-4-OF-1910
##article.numberofdownloads## 1
##article.numberofviews## 6
pdf (Русский)

参考

Bettegowda C., Sausen M., Leary R.J., et al. Detection of circulating tumor DNA in early- and late-stage human malignancies. Sci Transl Med. 2014; 6: 224ra224.-DOI: 10.1126/scitranslmed.300709410.1126/scitranslmed.3007094.

Kuligina E.S., Meerovich R., Zagorodnev K.A., et al. Content of circulating tumor DNA depends on the tumor type and the dynamics of tumor size, but is not influenced significantly by physical exercise, time of the day or recent meal. Cancer Genet. 2021; 256-257: 165-178.-DOI: 10.1016/j.cancergen.2021.05.014.

Kuligina E., Moiseyenko F., Belukhin S., et al. Tumor irradiation may facilitate the detection of tumor-specific mutations in plasma. World J Clin Oncol. 2021; 12(12): 1215-1226.-DOI: 10.5306/wjco.v12.i12.1215.

Downs B.M., Hoang T.M., Cope L. Increasing the capture rate of circulating tumor DNA in unaltered plasma using passive microfluidic mixer flow cells. Langmuir. 2023; 39(9): 3225-3234.-DOI: 10.1021/acs.langmuir.2c02919.

Tong F., Tang G., Wang X. Characteristics of human and microbiome RNA profiles in saliva. RNA Biol. 2023; 20(1): 398-408.-DOI: 10.1080/15476286.2023.2229596.

Tsakonas G., Tadigotla V., Chakrabortty S.K., et al. Cerebrospinal fluid as a liquid biopsy for molecular characterization of brain metastasis in patients with non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2023; 182: 107292.-DOI: 10.1016/j.lungcan.2023.107292.

Zhao X., Zhong Y., Wang X., et al. Advances in circular RNA and its applications. Int J Med Sci. 2022; 19(6): 975-985.-DOI: 10.7150/ijms.71840.

Kopreski M.S., Benko F.A., Kwak L.W., Gocke C.D. Detection of tumor messenger RNA in the serum of patients with malignant melanoma. Clin Cancer Res. 1999; 5(8): 1961-5.

Wang C., Liu H. Factors influencing degradation kinetics of mRNAs and half-lives of microRNAs, circRNAs, lncRNAs in blood in vitro using quantitative PCR. Sci Rep. 2022; 12(1): 7259.-DOI: 10.1038/s41598-022-11339-w.

Sharova L.V., Sharov A.A., Nedorezov T., et al. Database for mRNA half-life of 19 977 genes obtained by DNA microarray analysis of pluripotent and differentiating mouse embryonic stem cells. DNA Res. 2009; 16(1): 45-58.-DOI: 10.1093/dnares/dsn030.

Vorperian S.K., Moufarrej M.N., Tabula Sapiens Consortium, Quake S.R. Cell types of origin of the cell-free transcriptome. Nat Biotechnol. 2022; 40(6): 855-861.-DOI: 10.1038/s41587-021-01188-910.1038/s41587-021-01188-9.

Larson M.H., Pan W., Kim H.J., et al. A comprehensive characterization of the cell-free transcriptome reveals tissue- and subtype-specific biomarkers for cancer detection. Nat Commun. 2021; 12(1): 2357.-DOI: 10.1038/s41467-021-22444-1.

Chen S., Jin Y., Wang S., et al. Cancer type classification using plasma cell-free RNAs derived from human and microbes. Elife. 2022; 11: e75181.-DOI: 10.7554/eLife.75181.

Albrecht L.J., Höwner A., Griewank K., et al. Circulating cell-free messenger RNA enables non-invasive pan-tumour monitoring of melanoma therapy independent of the mutational genotype. Clin Transl Med. 2022; 12(11): e1090.-DOI: 10.1002/ctm2.1090.

Reggiardo R.E., Maroli S.V., Peddu V., et al. Profiling of repetitive RNA sequences in the blood plasma of patients with cancer. Nat Biomed Eng. 2023; 7(12): 1627-35.-DOI: 10.1038/s41551-023-01081-7.

Khojah R., Reggiardo R.E., Ozen M., et al. Extracellular RNA signatures of mutant KRAS(G12C) lung adenocarcinoma cells. bioRxiv. 2022.-DOI: 10.1101/2022.02.23.481574.

Raez L.E., Danenberg K., Sumarriva D., et al. Using cfRNA as a tool to evaluate clinical treatment outcomes in patients with metastatic lung cancers and other tumors. Cancer Drug Resist. 2021; 4(4): 1061-1071.-DOI: 10.20517/cdr.2021.78.

Heeke S., Benzaquen J., Vallee A., et al. Detection of ALK fusion transcripts in plasma of non-small cell lung cancer patients using a novel RT-PCR based assay. Ann Transl Med. 2021; 9(11): 922.-DOI: 10.21037/atm-20-7900.

Hasegawa N., Kohsaka S., Kurokawa K., et al. Highly sensitive fusion detection using plasma cell-free RNA in non-small-cell lung cancers. Cancer Sci. 2021; 112(10): 4393-4403.-DOI: 10.1111/cas.15084.

Dragomir M.P., Knutsen E., Calin G.A. Classical and noncanonical functions of miRNAs in cancers. Trends Genet. 2022; 38(4): 379-394.-DOI: 10.1016/j.tig.2021.10.002.

Huang H.Y., Lin Y.C., Cui S., et al. miRTarBase update 2022: an informative resource for experimentally validated miRNA-target interactions. Nucleic Acids Res. 2022; 50(D1): D222-D230.-DOI: 10.1093/nar/gkab1079.

Wang C., Ding M., Xia M., et al. A five-miRNA panel identified from a multicentric case-control study serves as a novel diagnostic tool for ethnically diverse non-small-cell lung cancer patients. EBioMedicine. 2015; 2(10): 1377-85.-DOI: 10.1016/j.ebiom.2015.07.034.

Iacona J.R., Lutz C.S. miR-146a-5p: Expression, regulation, and functions in cancer. Wiley Interdiscip Rev RNA. 2019; 10(4): e1533.-DOI: 10.1002/wrna.1533.

Dama E., Colangelo T., Fina E., et al. Biomarkers and lung cancer early detection: State of the art. Cancers (Basel). 2021; 13(15): 3919.-DOI: 10.3390/cancers13153919.

Sozzi G., Boeri M., Rossi M., et al. Clinical utility of a plasma-based miRNA signature classifier within computed tomography lung cancer screening: a correlative MILD trial study. J Clin Oncol. 2014; 32(8): 768-73.-DOI: 10.1200/JCO.2013.50.4357.

Wozniak M.B., Scelo G., Muller D.C., et al. Circulating MicroRNAs as non-invasive biomarkers for early detection of non-small-cell lung cancer. PLoS One. 2015; 10(5): e0125026.-DOI: 10.1371/journal.pone.0125026.

Ying L., Du L., Zou R., et al. Development of a serum miRNA panel for detection of early stage non-small cell lung cancer. Proc Natl Acad Sci USA. 2020; 117(40): 25036-25042.-DOI: 10.1073/pnas.2006212117.

Chen C., Wang J., Lu D., et al. Early detection of lung cancer via biointerference-free, target microRNA-triggered core-satellite nanocomposites. Nanoscale. 2022; 14(22): 8103-8111.-DOI: 10.1039/d1nr07670a.

Fehlmann T., Kahraman M., Ludwig N., et al. Evaluating the use of circulating microRNA profiles for lung cancer detection in symptomatic patients. JAMA Oncol. 2020; 6(5): 714-723.-DOI: 10.1001/jamaoncol.2020.0001.

Asakura K., Kadota T., Matsuzaki J, et al. A miRNA-based diagnostic model predicts resectable lung cancer in humans with high accuracy. Commun Biol. 2020; 3(1): 134.-DOI: 10.1038/s42003-020-0863-y.

Matsuzaki J., Kato K., Oono K., et al. Prediction of tissue-of-origin of early stage cancers using serum miRNomes. JNCI Cancer Spectr. 2023; 7(1): pkac080.-DOI: 10.1093/jncics/pkac080.

Yi M., Liao Z., Deng L., et al. High diagnostic value of miRNAs for NSCLC: quantitative analysis for both single and combined miRNAs in lung cancer. Ann Med. 2021; 53(1): 2178-2193.-DOI: 10.1080/07853890.2021.2000634.

Mattick J.S., Amaral P.P., Carninci P., et al. Long non-coding RNAs: definitions, functions, challenges and recommendations. Nat Rev Mol Cell Biol. 2023; 24(6): 430-447.-DOI: 10.1038/s41580-022-00566-8.

Choi S.S., Kim S.E., Oh S.Y., Ahn Y.H. Clinical implications of circulating circular RNAs in lung cancer. biomedicines. 2022; 10(4): 871.-DOI: 10.3390/biomedicines10040871.

Zhao S., Li S., Liu W., et al. Circular RNA signature in lung adenocarcinoma: A MiOncoCirc database-based study and literature review. Front Oncol. 2020; 10: 523342.-DOI: 10.3389/fonc.2020.523342.

Luo Y.H., Yang Y.P., Chien C.S., et al. Circular RNA hsa_circ_0000190 facilitates the tumorigenesis and immune evasion by upregulating the expression of soluble PD-L1 in non-small-cell lung cancer. Int J Mol Sci. 2021; 23(1): 64.-DOI: 10.3390/ijms23010064.

Ishola A.A., Chien C.S., Yang Y.P., et al. Oncogenic circRNA C190 promotes non-small cell lung cancer via modulation of the EGFR/ERK pathway. Cancer Res. 2022; 82(1): 75-89.-DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-21-1473.

Luo Y., Zhang Q., Lv B., et al. CircFOXP1: A novel serum diagnostic biomarker for non-small cell lung cancer. Int J Biol Markers. 2022; 37(1): 58-65.-DOI: 10.1177/17246008211073151.

Liu X.X., Yang Y.E., Liu X., et al. A two-circular RNA signature as a noninvasive diagnostic biomarker for lung adenocarcinoma. J Transl Med. 2019; 17(1): 50.-DOI: 10.1186/s12967-019-1800-z.

Tan S., Gou Q., Pu W., et al. Circular RNA F-circEA produced from EML4-ALK fusion gene as a novel liquid biopsy biomarker for non-small cell lung cancer. Cell Res. 2018; 28(6): 693-695.-DOI: 10.1038/s41422-018-0033-7.

Bersani F., Picca F., Morena D., et al. Swarm intelligence-enhanced detection of non-small-cell lung cancer using tumor-educated platelets. Cancer Cell. 2017; 32(2): 238-252.e9.-DOI: 10.1016/j.ccell.2017.07.004.

Liu Y.T., Han X.H., Xing P.Y., et al. Circular RNA profiling identified as a biomarker for predicting the efficacy of Gefitinib therapy for non-small cell lung cancer. J Thorac Dis. 2019; 11(5): 1779-1787.-DOI: 10.21037/jtd.2019.05.22.

Vardarlı A., Ozgur S., Goksel T., et al. Conversion of specific lncRNAs to biomarkers in exhaled breath condensate samples of patients with advanced stage non-small-cell lung cancer. Front Genet. 2023; 14: 1200262.-DOI: 10.3389/fgene.2023.1200262.

Gurung S., Perocheau D., Touramanidou L., Baruteau J. The exosome journey: from biogenesis to uptake and intracellular signalling. Cell Commun Signal. 2021; 19(1): 47.-DOI: 10.1186/s12964-021-00730-1.

Jeppesen D.K., Fenix A.M., Franklin J.L., et al. Reassessment of Exosome Composition. Cell. 2019; 177(2): 428-445.e18.-DOI: 10.1016/j.cell.2019.02.029.

Wang X., Xia J., Yang L., et al. Recent progress in exosome research: isolation, characterization and clinical applications. Cancer Gene Ther. 2023; 30(8): 1051-1065.-DOI: 10.1038/s41417-023-00617-y.

Wei S.L., Ye J.J., Sun L., et al. Exosome-derived circKIF20B suppresses gefitinib resistance and cell proliferation in non-small cell lung cancer. Cancer Cell Int. 2023; 23(1): 129.-DOI: 10.1186/s12935-023-02974-y.

Sánchez-Herrero E., Campos-Silva C., Cáceres-Martell Y., et al. ALK-fusion transcripts can be detected in extracellular vesicles (EVs) from nonsmall cell lung cancer cell lines and patient plasma: toward EV-based noninvasive testing. Clin Chem. 2022; 68(5): 668-679.-DOI: 10.1093/clinchem/hvac021.

Purcell E., Owen S., Prantzalos E., et al. Epidermal growth factor receptor mutations carried in extracellular vesicle-derived cargo mirror disease status in metastatic non-small cell lung cancer. Front Cell Dev Biol. 2021; 9: 724389.-DOI: 10.3389/fcell.2021.724389.

Castellanos-Rizaldos E., Grimm D.G., Tadigotla V., et al. Exosome-based detection of EGFR T790M in plasma from non-small cell lung cancer patients. Clin Cancer Res. 2018; 24(12): 2944-2950.-DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-3369.

Min L., Zhu T., Lv B., et al. Exosomal LncRNA RP5-977B1 as a novel minimally invasive biomarker for diagnosis and prognosis in non-small cell lung cancer. Int J Clin Oncol. 2022; 27(6): 1013-1024.-DOI: 10.1007/s10147-022-02129-5.

Ma J., Qi G., Li L. A novel serum exosomes-based biomarker hsa_circ_0002130 facilitates osimertinib-resistance in non-small cell lung cancer by sponging miR-498. Onco Targets Ther. 2020; 13: 5293-5307.-DOI: 10.2147/OTT.S243214.

Han B., Marrades R.M., Viñolas N., et al. Monitoring HOTTIP levels on extracellular vesicles for predicting recurrence in surgical non-small cell lung cancer patients. Transl Oncol. 2021; 14(8): 101144.-DOI: 10.1016/j.tranon.2021.101144.

He X., Park S., Chen Y., Lee H. Extracellular vesicle-associated miRNAs as a biomarker for lung cancer in liquid biopsy. Front Mol Biosci. 2021; 8: 630718.-DOI: 10.3389/fmolb.2021.630718.

Chen T.F., Jiang G.L., Fu X.L., et al. CK19 mRNA expression measured by reverse-transcription polymerase chain reaction (RT-PCR) in the peripheral blood of patients with non-small cell lung cancer treated by chemo-radiation: an independent prognostic factor. Lung Cancer. 2007; 56(1): 105-14.-DOI: 10.1016/j.lungcan.2006.11.006.

Jin F., Zhu L., Shao J., et al. Circulating tumour cells in patients with lung cancer universally indicate poor prognosis. Eur Respir Rev. 2022; 31(166): 220151.-DOI: 10.1183/16000617.0151-2022.

Nilsson R.J., Karachaliou N., Berenguer J., et al. Rearranged EML4-ALK fusion transcripts sequester in circulating blood platelets and enable blood-based crizotinib response monitoring in non-small-cell lung cancer. Oncotarget. 2016; 7(1): 1066-75.-DOI: 10.18632/oncotarget.6279.

Dong X., Song X., Ding S., et al. Tumor-educated platelet SNORD55 as a potential biomarker for the early diagnosis of non-small cell lung cancer. Thorac Cancer. 2021; 12(5): 659-666.-DOI: 10.1111/1759-7714.13823.

Goswami C., Chawla S., Thakral D., et al. Molecular signature comprising 11 platelet-genes enables accurate blood-based diagnosis of NSCLC. BMC Genomics. 2020; 21(1): 744.-DOI: 10.1186/s12864-020-07147-z.

Best M.G., Sol N., Kooi I., et al. RNA-Seq of tumor-educated platelets enables blood-based pan-cancer, multiclass, and molecular pathway cancer diagnostics. Cancer Cell. 2015; 28(5): 666-676.-DOI: 10.1016/j.ccell.2015.09.018.

Antunes-Ferreira M., D'Ambrosi S., Arkani M., et al. Tumor-educated platelet blood tests for non-small cell lung cancer detection and management. Sci Rep. 2023; 13(1): 9359.-DOI: 10.1038/s41598-023-35818-w.

Creative Commons License

This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

© АННМО «Вопросы онкологии», Copyright (c) 2025