ВЛИЯНИЕ ЦИРКАДНЫХ РИТМОВ НА ПРОЛИФЕРАЦИЮ И ХИМИОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ КУЛЬТИВИРУЕМЫХ КЛЕТОК СОЛИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ
PDF

Ключевые слова

ЦИРКАДНЫЕ РИТМЫ
КЛЕТОЧНЫЕ КУЛЬТУРЫ
РАК ЯИЧНИКОВ
РАК ЛЕГКИХ
ХИМИОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ
ДЕКСАМЕТАЗОН

Аннотация

Циркадные «часы» - это сложный клеточный механизм, который регулирует множество циклических физиологических процессов. Доклинические, эпидемиологические и клинические исследования показывают связь между нарушением циркадных ритмов и инициацией злокачественного роста. Изучение возможности модуляции биологических свойств клеток солидных опухолей путем нормализации «часовых» механизмов имеет значение в разработке более эффективных подходов химио- и гормонотерапии злокачественных новообразований.

Цель: Оценить in vitro влияние синхронизации циркадианных ритмов дексаметазоном на пролиферацию и чувствительность к цисплатину культивируемых клеток опухолей яичника и легкого.

Материалы и методы: Исследование выполнено на культурах метастатического рака яичников (n=3) и рака легкого (n=3), которые были получены из фрагментов опухолей больных, проходивших лечение в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова. Культивирование опухолевых клеток проводили по протоколу, разработанному ранее. Принудительную синхронизацию проводили внесением в клеточные культуры 200 нМ дексаметазона. Использовали цисплатин в концентрации 1,5 и 3 мкг/мл. Анализ пролиферативной активности и химиорезистентности опухолевых клеток осуществляли с помощью клеточного анализатора xCELLigence и системы наблюдения за живыми клетками Cell-IQ.

Результаты. Каждая полученная клеточная линия обладала индивидуальными морфологическими характеристиками и параметрами пролиферативной активности. Предварительная инкубация с дексаметазоном (2 ч) оказывала стимулирующее воздействие на пролиферативную активность опухолевых клеток всех культур: Slope min -4,3(0,3)хч-1х10-3 - max 36,8(0,6)хч-1х10-3, min 2,2(0,2)хч-1х10-3- max 50,4(0,8)хч-1х10-3, и усиливала их чувствительность к цисплатину: min -43(2,6)хч-1х10-3 - max 57,5(0,6)хч-1х10-3 и min -217,3(2,2) -1,9(0,1)хч-1х10-3 - max -1,9(0,1)хч-1х10-3, соответственно.

Выводы: Синхронизация циркадных ритмов дексаметазоном нескольких клеточных линий рака яичников и легкого позволяла преодолеть изначальную химиорезистентность данных линий и стимулировала противоопухолевое действие цисплатина in vitro. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости продолжать комплексные исследования взаимодействия «часовых» механизмов и систем регуляции клеточного цикла и жизнеспособности клеток злокачественных новообразований.

https://doi.org/10.37469/0507-3758-2020-66-5-563-571
PDF

Библиографические ссылки

Masri s., sassone-Corsi P. The emerging link between cancer, metabolism, and circadian rhythms [Internet] // Nature Medicine. Nature Publishing Group. - 2018. - Vol. 24. - P. 1795-803. Available from: http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/30523327.

Masri s., Kinouchi K., sassone-Corsi P. Circadian clocks, epigenetics, and cancer // Current opinion in oncology. Lippincott Williams and Wilkins. - 2015. - Vol. 27. - P. 50-6.

Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2020 // CA Cancer J Clin. - 2020. - Vol. 70(1). - P. 7-30.

Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность). - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019. - 250 c.

Papagiannakopoulos T, Bauer M.R., Davidson s.M. et al. Circadian Rhythm Disruption Promotes Lung Tumorigenesis // Cell Metab. - 2016. - Vol. 24(2). - P. 324-31.

Luojus M.K., Lehto s.M., Tolmunen T. et al. sleep dura tion and incidence of lung cancer in ageing men // BMC Public Health. - 2014. - Vol. 14(1). - P. 295.

Carter B.D., Ryan Diver W., Hildebrand J.s. et al. Circadian disruption and fatal ovarian cancer // Am J Prev Med. - 2014. - Vol. 46(3 sUPPL. 1). - s34-41.

Ye Y, Xiang Y, Ozguc F.M. et al. The Genomic Landscape and Pharmacogenomic Interactions of Clock Genes in Cancer Chronotherapy // Cell syst. - 2018. - Vol. 6(3). - P. 314-328.e2.

Shostak A. Human Clock Genes and Cancer // Curr sleep Med Reports. - 2018. - Vol. 4(1). - P. 65-73.

Li X.M., Delaunay F, Dulong s. et al. Cancer inhibition through circadian reprogramming of tumor transcriptome with meal timing // Cancer Res. - 2010. - Vol. 70(8). - P. 3351-60.

Kiessling s., Beaulieu-Laroche L., Blum I.D. et al. Enhancing circadian clock function in cancer cells inhibits tumor growth // BMC Biol. - 2017. - Vol. 15(1). - P. 13.

Lurisci I., Filipski E., Reinhardt J. et al. Improved Tumor Control through Circadian Clock Induction by seliciclib, a Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor // Cancer Res. - 2006. - Vol. 66(22). - P. 10720-8.

Xie Y, Tang Q., Chen G. et al. New insights into the circadian rhythm and its related diseases // Front Physiol. - 2019. - Vol. 10. - P. 682.

Djedovic V., Lee YY, Kollara A. et al. The Two Faces of Adjuvant Glucocorticoid Treatment in Ovarian Cancer // Hormones and Cancer. - 2018. - Vol. 19. - P. 95-107.

Taylor K.M., Ray D.W., sommer P. Glucocorticoid receptors in lung cancer: new perspectives // J Endocrinol. - 2016. - Vol. 229(1). - R17-28.

Wang H-Y, Chang Y-L., Cheng C-C. et al. Glucocorticoids may compromise the effect of gefitinib in non-small cell lung cancer // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7(52). - P. 85917-28.

Stringer-Reasor E.M., Baker G.M., skor M.N. et al. Glucocorticoid receptor activation inhibits chemotherapy-induced cell death in high-grade serous ovarian carcinoma // Gynecol Oncol. -2015. - Vol. 138(3). - P. 656-62.

Runnebaum IB, Bruning A. Glucocorticoids inhibit cell death in ovarian cancer and up-regulate caspase inhibitor cIAP2 // Clin Cancer Res. - 2005. - Vol. 11(17). - P. 6325-32.

Ge H., Ni s., Wang X. et al. Dexamethasone Reduces sensitivity to Cisplatin by Blunting p53-Dependent Cellular senescence in Non-small Cell Lung Cancer // PLos One. - 2012. - Vol. 7(12).

Freshney R.I. Culture of Animal Cells: A Manual of Basic Technique and specialized Applications: sixth Edition. Hoboken, NJ, UsA: John Wiley & sons, Inc., 2010.

Gibbs J.E., Beesley s., Plumb J. et al. Circadian timing in the lung; A specific role for bronchiolar epithelial cells // Endocrinology. - 2009. - Vol. 150(1). - P. 268-76.

Salmon s.E. Cloning of human tumor stem cells: role in cancer treatment and new drug development // Nihon Gan Chiryo Gakkai shi. - 1982. - Vol. 17(1). - P. 48-65.

Everitt B., Pickles A. statistical aspects of the design and analysis of clinical trials // Imperial College Press. - 2004. - 323 p.

Lin K.T., Wang L.H. New dimension of glucocorticoids in cancer treatment // steroids. - 2016. - Vol. 111. - P. 84-8.

Scheschowitsch K., Leite J.A., Assreuy J. New insights in glucocorticoid receptor signaling-more than just a ligand-binding receptor // Frontiers in Endocrinology. - 2017. - Vol. 8. - P. 16.

Gassler N., Zhang C., Wenger T. et al. Dexamethasone-induced cisplatin and gemcitabine resistance in lung carcinoma samples treated ex vivo // Br J Cancer. - 2005. - Vol. 92(6). - P. 1084-8.

Rutz H.P., Herr I. Interference of glucocorticoids with apoptosis signaling and host-tumor interactions // Cancer Biology and Therapy. - 2004. - Vol. 3. - P. 715-8.

Feillet C., van der Horst G.T.J., Levi F. et al. Coupling between the circadian clock and cell cycle oscillators: Implication for healthy cells and malignant growth // Front Neurol. - 2015. - Vol. 6. - P. 96.

Fu L., Kettner N.M. The circadian clock in cancer development and therapy. In: Progress in Molecular Biology and Translational science // Elsevier B.V. - 2013. - p. 221-82.

Hostetter A.A., Osborn M.F., Derose V.J. RNA-Pt adducts following cisplatin treatment of saccharomyces cerevisiae // ACs Chem Biol. - 2012. - Vol. 7(1). - P. 218-25.

Makovec T. Cisplatin and beyond: Molecular mechanisms of action and drug resistance development in cancer chemotherapy // Radiology and Oncology. - 2019. - Vol. 53. - P. 148-58.

Theile D. Under-reported aspects of platinum drug pharmacology // J Lipid Res. -2017. - Vol. 58(3). - P. 529-42.

Лицензия Creative Commons

Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-NoDerivatives» («Атрибуция — Некоммерческое использование — Без производных произведений») 4.0 Всемирная.

Copyright (c) 2020 Анна Данилова, Антон Зозуля, Н. Авдонкина, Е. Губарева, И. Балдуева, Г. Киреева