Экспрессия и содержание VHL в ткани рака почки, связь с клинико-морфологическими параметрами заболевания, экспрессией транскрипционных и ростовых факторов
pdf

Ключевые слова

VHL
pVHL
светлоклеточный рак почки
транскрипционные и ростовые факторы

Аннотация

Введение. Молекулярная картина развития гиперэкспрессии фактора HIF на фоне недостатка VHL является ключевым событием, связанным с манифестированием и прогрессированием светлоклеточного почечноклеточного рака. Однако значение данного показателя для развития заболевания и формировании ответа на таргетную терапию не ясно. Цель исследования заключалась в изучении связи экспрессии и содержания VHL в ткани рака почки с клинико-морфологическими параметрами и уровнем мРНК транскрипционных факторов NF-κB p65, NF-κB p50, HIF-1, HIF-2, ростового фактора VEGF и CAIX.

Материал и методы исследования. В исследование было включено 39 пациентов с почечноклеточным раком. Локализованная форма заболевания (T1-2N0M0) диагностирована у 20 больных, 19 пациентов имели диссеминированный процесс (T1-3N0-1M1). Материалом исследования являлась нормальная и опухолевая ткань, полученная при выполнении хирургического этапа лечения. Экспрессия VHL определялась методом ПЦР в реальном времени. Содержание белка pVHL оценивали с помощью метода Вестерн Блоттинг.

Результаты исследования. В результате проведенного исследования отмечено, что рост экспрессии VHL в ткани опухоли совместно со снижением уровня соответствующего белка был связан с увеличением размера опухоли. Распространенность заболевания и развитие отдаленных метастазов были ассоциированы с ростом как мРНК, так и содержанием VHL в трансформированной ткани. Отмечено наличие отрицательной корреляции между уровнем экспрессии VHL, содержанием соответствующего белка и положительная ассоциация с экспрессией NF-κB p65. Содержание VHL в опухоли было ассоциировано с падением экспрессией NF-κB p50, NF-κB p65 и VEGF.

Обсуждение. Возрастание экспрессии VHL в ткани опухоли способствовало росту мРНК транскрипционных факторов, в частности NF-κB, что сопровождается распространением опухоли. Повышение содержания белка VHL в опухоли приводило к супрессии уровня мРНК транскрипционных и ростовых факторов, что, вероятно, связано с их инактивацией, в том числе и за счет протеасомного расщепления и является важным этапом в онкогенезе.

Заключение. Соотношение между экспрессией и содержанием белка VHL имеет решающее значение в развитии заболевания, формировании отдаленных метастазов.

https://doi.org/10.37469/0507-3758-2021-67-5-694-698
pdf

Библиографические ссылки

Chung C. From oxygen sensing to angiogenesis: Targeting the hypoxia signaling pathway in metastatic kidney cancer // Am J Health Syst Pharm. 2020;77(24):2064–2073. https://doi:10.1093/ajhp/zxaa308. PMID: 33016992

Kim BJ, Kim JH, Kim HS, Zang DY. Prognostic and predictive value of VHL gene alteration in renal cell carcinoma: a meta-analysis and review // Oncotarget. 2017;8(8):13979–13985. https://doi:10.18632/oncotarget.14704

Lessi F, Mazzanti CM, Tomei S et al. VHL and HIF-1α: gene variations and prognosis in early-stage clear cell renal cell carcinoma // Med Oncol. 2014;31(3):840. https://doi:10.1007/s12032-014-0840-8 Epub 2014 Jan 21. PMID: 24446253.

Choueiri TK, Fay AP, Gagnon R et al. The role of aberrant VHL/HIF pathway elements in predicting clinical outcome to pazopanib therapy in patients with metastatic clear-cell renal cell carcinoma // Clin Cancer Res. 2013;19(18):5218–26. https://doi:10.1158/1078-0432.CCR-13-0491. Epub 2013 Jul 23. PMID: 23881929; PMCID: PMC4522695.

Spirina LV, Usynin YA, Yurmazov ZA et al. Transcription factors NF-kB, HIF-1, HIF-2, growth factor VEGF, VEGFR2 and carboanhydrase IX mRNA and protein level in the development of kidney cancer metastasis // Mol Biol (Mosk). 2017;51(2):372–377. Russian. https://doi:10.7868/S0026898417020197. PMID: 28537244.

Spirina LV, Usynin EA, Yurmazov ZA et al. Effect of Targeted Therapy With Pazopanib on Expression Levels of Transcription, Growth Factors and Components of AKT/m-TOR Signaling Pathway in Patients with Renal Cell Carcinoma // Asian Pac J Cancer Prev. 2017;18(11):2977–2983. https://doi:10.22034/APJCP.2017.18.11.2977. PMID: 29172268; PMCID: PMC5773780

Alves MR, Carneiro FC, Lavorato-Rocha AM et al. Mutational status of VHL gene and its clinical importance in renal clear cell carcinoma // Virchows Arch. 2014;465(3):321–30. https://doi:10.1007/s00428-014-1629-z. Epub 2014 Jul 16. PMID: 25027579.

Ferchichi I, Kourda N, Sassi S et al. Aurora A overexpression and pVHL reduced expression are correlated with a bad kidney cancer prognosis // Dis Markers. 2012;33(6):333–40. https://doi:10.3233/DMA-2012-00942. PMID: 23151618; PMCID: PMC3810770.

Xiao-Fen W, Ting C, Jie L et al. Correlation analysis of VHL and Jade-1 gene expression in human renal cell carcinoma // Open Med (Wars). 2016;11(1):226–230. https://doi:10.1515/med-2016-0043

Spirina LV, Kondakova IV, Yurmazov ZA et al. VHL Expression in Kidney Cancer: Relation to Metastasis Development, Transcription and Growth Factors and Component of Akt/m-TOR Signaling Pathway // Bull Exp Biol Med. 2019;167(5):671–675. https://doi:10.1007/s10517-019-04596-9. Epub 2019 Oct 17. PMID: 31625068.

Kim DS, Choi YB, Han BG et al. Cancer cells promote survival through depletion of the von Hippel-Lindau tumor suppressor by protein crosslinking // Oncogene. 2011;30(48):4780–90. https://doi:10.1038/onc.2011.183. Epub 2011 May 30. PMID: 21625219.

Yang H, Minamishima YA, Yan Q, et al. pVHL acts as an adaptor to promote the inhibitory phosphorylation of the NF-kappaB agonist Card9 by CK2 // Mol Cell. 2007;28(1):15–27. https://doi:10.1016/j.molcel.2007.09.010. PMID: 17936701; PMCID: PMC2128776.

Wang J, Ma Y, Jiang H et al. Overexpression of von Hippel-Lindau protein synergizes with doxorubicin to suppress hepatocellular carcinoma in mice // J Hepatol. 2011;55(2):359–68. https://doi:10.1016/j.jhep.2010.10.043. Epub 2010 Dec 17. PMID: 21168458.

Walmsley SR, McGovern NN, Whyte MK, Chilvers ER. The HIF/VHL pathway: from oxygen sensing to innate immunity // Am J Respir Cell Mol Biol. 2008;38(3):251–5. https://doi:10.1165/rcmb.2007-0331TR. Epub 2007 Oct 11. PMID: 17932373.

Evans AJ, Russell RC, Roche O et al. VHL promotes E2 box-dependent E-cadherin transcription by HIF-mediated regulation of SIP1 and snail // Mol Cell Biol. 2007;27(1):157–69. https://doi:10.1128/MCB.00892-06. Epub 2006 Oct 23. PMID: 17060462; PMCID: PMC1800649.

Arias-González L, Moreno-Gimeno I, del Campo AR et al. ERK5/BMK1 is a novel target of the tumor suppressor VHL: implication in clear cell renal carcinoma // Neoplasia. 2013;15(6):649–59. https://doi:10.1593/neo.121896. PMID: 23730213; PMCID: PMC3664997.

Mikhaylova O, Stratton Y, Hall D et al. VHL-regulated MiR-204 suppresses tumor growth through inhibition of LC3B-mediated autophagy in renal clear cell carcinoma // Cancer Cell. 2012;21(4):532–46. https://doi:10.1016/j.ccr.2012.02.019. PMID: 22516261; PMCID: PMC3331999.

Лицензия Creative Commons

Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-NoDerivatives» («Атрибуция — Некоммерческое использование — Без производных произведений») 4.0 Всемирная.

Copyright (c) 2021 Людмила Спирина, Захар Юрмазов, Евгений Усынин, Ирина Кондакова