Феномен потери гетерозиготности при CHEK2-ассоциированном раке молочной железы
Загрузок: 10
Просмотров: 250
pdf

Ключевые слова

рак молочной железы
наследственная мутация
ген CHEK2
потеря гетерозиготности

Как цитировать

Алексахина, С., Иевлева, А., Соколенко, А., Баскина, С., Венина, А., Анисимова, Е., Ахмедов, Н., Иванцов, А., Белышева, Я., Чернякова, А., & Имянитов, Е. (2021). Феномен потери гетерозиготности при CHEK2-ассоциированном раке молочной железы. Вопросы онкологии, 67(5), 658–664. https://doi.org/10.37469/0507-3758-2021-67-5-658-664

Аннотация

Актуальность. CHEK2-ассоциированные новообразования составляют значительную, сопоставимую с BRCA1-опосредованными опухолями, долю наследственного рака молочной железы (РМЖ) в России. Феномен соматической делеции нормального аллеля гена, затронутого наследственной мутацией, или потери гетерозиготности, – частый механизм полной инактивации соответствующего белка, реализующийся при развитии наследственных карцином молочной железы. Вклад потери гетерозиготности в патогенез CHEK2-зависимых опухолей малоизучен, и практически все имеющиеся данные касаются только одной мутации – CHEK2 1100delC.

Целью исследования стало определение частоты потери гетерозиготности (LOH, loss of heterozygosity) в опухолевой ткани при трёх распространённых в нашей стране типах мутаций: CHEK2 1000delC, CHEK2 IVS2+1G>A и CHEK2 del5395.

Материалы и методы. Анализ потери гетерозиготности был выполнен в группе из 50 случаев РМЖ, представленных опухолями от носительниц мутаций CHEK2 1000delC (n = 19), CHEK2 IVS2+1G>A (n = 12) и CHEK2 del5395 (n = 19). Детекция LOH осуществлялась посредством комбинации методов, анализирующих непосредственно локус мутации (аллель-специфическая ПЦР, секвенирование по Сэнгеру, цифровая капельная ПЦР) и оценивающих статус окружающих ген CHEK2 однонуклеотидных полиморфизмов (цифровая капельная ПЦР).

Результаты. Частота феномена LOH в исследуемой выборке составила 27/50 (54%). Потеря гетерозиготности наблюдалась в 10/19 (52.6%) CHEK2 1000delC-ассоциированных, 6/12 (50%) CHEK2 IVS2+1G>A-ассоциированных и 11/19 (57.9%) связанных с мутацией CHEK2 del5395 опухолей. В одной из карцином от носительницы мутации CHEK2 IVS2+1G>A при этом была выявлена потеря не нормального, а мутантного аллеля. Основные клинико-морфологические характеристики РМЖ были сопоставлены в опухолях с потерей и без потери гетерозиготности. Значимых отличий по проанализированным параметрам в этих группах обнаружено не было.

Заключение. Потеря гетерозиготности наблюдается примерно в половине случаев рака молочной железы у носителей наследственных дефектов CHEK2; частота этого феномена не отличается при трёх разновидностях мутаций.

https://doi.org/10.37469/0507-3758-2021-67-5-658-664
Загрузок: 10
Просмотров: 250
pdf

Библиографические ссылки

Sokolenko AP, Bogdanova N, Kluzniak W et al. Double heterozygotes among breast cancer patients analyzed for BRCA1, CHEK2, ATM, NBN/NBS1, and BLM germ-line mutations // Breast Cancer Res Treat. 2014;145:553–562. https://doi:10.1007/s10549-014-2971-1

Schutte M, Seal S, Barfoot R et al. Variants in CHEK2 other than 1100delC do not make a major contribution to breast cancer susceptibility // Am J Hum Genet. 2003;72:1023–1028.

Weischer M, Bojesen SE, Ellervik C et al. CHEK2*1100delC genotyping for clinical assessment of breast cancer risk: meta-analyses of 26,000 patient cases and 27,000 controls // J Clin Oncol. 2008;26:542–548.

Cybulski C, Huzarski T, Górski B et al. A novel founder CHEK2 mutation is associated with increased prostate cancer risk. Cancer Res. 2004;64:2677–2679.

Cybulski C, Wokołorczyk D, Huzarski T et al. A large germline deletion in the Chek2 kinase gene is associated with an increased risk of prostate cancer // J Med Genet. 2006;43:863–866.

Cybulski C, Wokołorczyk D, Huzarski T et al. A deletion in CHEK2 of 5,395 bp predisposes to breast cancer in Poland // Breast Cancer Res Treat. 2007;102:119–122.

Domagala P, Wokolorczyk D, Cybulski C et al. Different CHEK2 germline mutations are associated with distinct immunophenotypic molecular subtypes of breast cancer // Breast Cancer Res Treat. 2012;132:937–945.

Cybulski C, Huzarski T, Byrski T et al. Estrogen receptor status in CHEK2-positive breast cancers: implications for chemoprevention // Clin Genet. 2009;75:72–78.

Schmidt MK, Hogervorst F, van Hien R et al. Age- and Tumor Subtype-Specific Breast Cancer Risk Estimates for CHEK2*1100delC Carriers // J Clin Oncol. 2016;34:2750–2760.

Nagel JH, Peeters JK, Smid M et al. Gene expression profiling assigns CHEK2 1100delC breast cancers to the luminal intrinsic subtypes // Breast Cancer Res Treat. 2012;132:439–448

Huszno J, Budryk M, Kołosza Z et al. A Comparison between CHEK2*1100delC/I157T Mutation Carrier and Noncarrier Breast CancerPatients: A Clinicopathological Analysis // Oncology. 2016;90:193–198.

Vahteristo P, Bartkova J, Eerola H et al. A CHEK2 genetic variant contributing to a substantial fraction of familial breast cancer // Am J Hum Genet. 2002;71:432–438.

Kilpivaara O, Bartkova J, Eerola H et al. Correlation of CHEK2 protein expression and c.1100delC mutation status with tumor characteristics among unselected breast cancer patients // Int J Cancer. 2005;113:575–580.

Fletcher O, Johnson N, Dos Santos Silva I et al. Family history, genetic testing, and clinical risk prediction: pooled analysis of CHEK2 1100delC in 1,828 bilateral breast cancers and 7,030 controls // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009;18:230–234.

Schmidt MK, Tollenaar RA, de Kemp SR et al. Breast cancer survival and tumor characteristics in premenopausal women carrying the CHEK2*1100delC germline mutation // J Clin Oncol. 2007;25:64–69.

Weischer M, Nordestgaard BG, Pharoah P et al. CHEK2*1100delC heterozygosity in women with breast cancer associated with early death, breast cancer-specific death, and increased risk of a second breast cancer // J Clin Oncol. 2012;30:4308–4316.

Zhang S, Phelan CM, Zhang P et al. Frequency of the CHEK2 1100delC mutation among women with breast cancer: an international study // Cancer Res. 2008;68:2154–2157.

de Bock GH, Schutte M, Krol-Warmerdam EM et al. Tumour characteristics and prognosis of breast cancer patients carrying the germline CHEK2*1100delC variant // J Med Genet. 2004;41:731–735.

Maxwell KN, Wubbenhorst B, Wenz BM et al. BRCA locus-specific loss of heterozygosity in germline BRCA1 and BRCA2 carriers. Nat Commun. 2017;8:319. https://doi:10.1038/s41467-017-00388-9

Neuhausen SL, Marshall CJ. Loss of heterozygosity in familial tumors from three BRCA1-linked kindreds // Cancer Res. 1994;54:6069–6072.

Imyanitov EN, Byrski T. Systemic treatment for hereditary cancers: a 2012 update // Hered Cancer Clin Pract. 2013;11:2.

Sodha N, Bullock S, Taylor R et al. CHEK2 variants in susceptibility to breast cancer and evidence of retention of the wild type allele in tumours // Br J Cancer. 2002;87:1445–1448.

Oldenburg RA, Kroeze-Jansema K, Kraan J et al. The CHEK2*1100delC variant acts as a breast cancer risk modifier in non-BRCA1/BRCA2 multiple-case families // Cancer Res. 2003;63:8153–8157.

Jekimovs CR, Chen X, Arnold J et al. Low frequency of CHEK2 1100delC allele in Australian multiple-case breast cancer families: functional analysis in heterozygous individuals // Br J Cancer. 2005;92:784–790.

Muranen TA, Greco D, Fagerholm R et al. Breast tumors from CHEK2 1100delC-mutation carriers: genomic landscape and clinical implications // Breast Cancer Res. 2011;13:R90.

Suspitsin EN, Yanus GA, Sokolenko AP et al. Development of breast tumors in CHEK2, NBN/NBS1 and BLM mutation carriers does not commonly involve somatic inactivation of the wild-type allele // Med Oncol. 2014;31:828.

Mandelker D, Kumar R, Pei X et al. The Landscape of Somatic Genetic Alterations in Breast Cancers from CHEK2 Germline Mutation Carriers // JNCI Cancer Spectr. 2019;3:pkz027. https://doi:10.1093/jncics/pkz027

Sodha N, Williams R, Mangion J et al. Screening hCHK2 for mutations // Science. 2000;289:359.

Sokolenko AP, Preobrazhenskaya EV, Aleksakhina SN et al. Candidate gene analysis of BRCA1/2 mutation-negative high-risk Russian breast cancer patients // Cancer Lett. 2015;359:259–261.

Castells A, Gusella JF, Ramesh V, Rustgi AK. A region of deletion on chromosome 22q13 is common to human breast and colorectal cancers // Cancer Res. 2000;60:2836–2839.

Williams LH, Choong D, Johnson SA, Campbell IG. Genetic and epigenetic analysis of CHEK2 in sporadic breast, colon, and ovarian cancers // Clin Cancer Res. 2006;12:6967–6972.

Massink MP, Kooi IE, Martens JW et al. Genomic profiling of CHEK2*1100delC-mutated breast carcinomas // BMC Cancer. 2015;15:877.

Dong X, Wang L, Taniguchi K et al. Mutations in CHEK2 associated with prostate cancer risk // Am J Hum Genet. 2003;72:270–280.

Zannini L, Delia D, Buscemi G. CHK2 kinase in the DNA damage response and beyond // J Mol Cell Biol. 2014;6:442–457.

Lord CJ, Ashworth A. BRCAness revisited // Nat Rev Cancer. 2016;16:110–120.

Лицензия Creative Commons

Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-NoDerivatives» («Атрибуция — Некоммерческое использование — Без производных произведений») 4.0 Всемирная.

© АННМО «Вопросы онкологии», Copyright (c) 2021