Феномен потери гетерозиготности при CHEK2-ассоциированном раке молочной железы
pdf

Ключевые слова

рак молочной железы
наследственная мутация
ген CHEK2
потеря гетерозиготности

Аннотация

Актуальность. CHEK2-ассоциированные новообразования составляют значительную, сопоставимую с BRCA1-опосредованными опухолями, долю наследственного рака молочной железы (РМЖ) в России. Феномен соматической делеции нормального аллеля гена, затронутого наследственной мутацией, или потери гетерозиготности, – частый механизм полной инактивации соответствующего белка, реализующийся при развитии наследственных карцином молочной железы. Вклад потери гетерозиготности в патогенез CHEK2-зависимых опухолей малоизучен, и практически все имеющиеся данные касаются только одной мутации – CHEK2 1100delC.

Целью исследования стало определение частоты потери гетерозиготности (LOH, loss of heterozygosity) в опухолевой ткани при трёх распространённых в нашей стране типах мутаций: CHEK2 1000delC, CHEK2 IVS2+1G>A и CHEK2 del5395.

Материалы и методы. Анализ потери гетерозиготности был выполнен в группе из 50 случаев РМЖ, представленных опухолями от носительниц мутаций CHEK2 1000delC (n = 19), CHEK2 IVS2+1G>A (n = 12) и CHEK2 del5395 (n = 19). Детекция LOH осуществлялась посредством комбинации методов, анализирующих непосредственно локус мутации (аллель-специфическая ПЦР, секвенирование по Сэнгеру, цифровая капельная ПЦР) и оценивающих статус окружающих ген CHEK2 однонуклеотидных полиморфизмов (цифровая капельная ПЦР).

Результаты. Частота феномена LOH в исследуемой выборке составила 27/50 (54%). Потеря гетерозиготности наблюдалась в 10/19 (52.6%) CHEK2 1000delC-ассоциированных, 6/12 (50%) CHEK2 IVS2+1G>A-ассоциированных и 11/19 (57.9%) связанных с мутацией CHEK2 del5395 опухолей. В одной из карцином от носительницы мутации CHEK2 IVS2+1G>A при этом была выявлена потеря не нормального, а мутантного аллеля. Основные клинико-морфологические характеристики РМЖ были сопоставлены в опухолях с потерей и без потери гетерозиготности. Значимых отличий по проанализированным параметрам в этих группах обнаружено не было.

Заключение. Потеря гетерозиготности наблюдается примерно в половине случаев рака молочной железы у носителей наследственных дефектов CHEK2; частота этого феномена не отличается при трёх разновидностях мутаций.

https://doi.org/10.37469/0507-3758-2021-67-5-658-664
pdf

Библиографические ссылки

Sokolenko AP, Bogdanova N, Kluzniak W et al. Double heterozygotes among breast cancer patients analyzed for BRCA1, CHEK2, ATM, NBN/NBS1, and BLM germ-line mutations // Breast Cancer Res Treat. 2014;145:553–562. https://doi:10.1007/s10549-014-2971-1

Schutte M, Seal S, Barfoot R et al. Variants in CHEK2 other than 1100delC do not make a major contribution to breast cancer susceptibility // Am J Hum Genet. 2003;72:1023–1028.

Weischer M, Bojesen SE, Ellervik C et al. CHEK2*1100delC genotyping for clinical assessment of breast cancer risk: meta-analyses of 26,000 patient cases and 27,000 controls // J Clin Oncol. 2008;26:542–548.

Cybulski C, Huzarski T, Górski B et al. A novel founder CHEK2 mutation is associated with increased prostate cancer risk. Cancer Res. 2004;64:2677–2679.

Cybulski C, Wokołorczyk D, Huzarski T et al. A large germline deletion in the Chek2 kinase gene is associated with an increased risk of prostate cancer // J Med Genet. 2006;43:863–866.

Cybulski C, Wokołorczyk D, Huzarski T et al. A deletion in CHEK2 of 5,395 bp predisposes to breast cancer in Poland // Breast Cancer Res Treat. 2007;102:119–122.

Domagala P, Wokolorczyk D, Cybulski C et al. Different CHEK2 germline mutations are associated with distinct immunophenotypic molecular subtypes of breast cancer // Breast Cancer Res Treat. 2012;132:937–945.

Cybulski C, Huzarski T, Byrski T et al. Estrogen receptor status in CHEK2-positive breast cancers: implications for chemoprevention // Clin Genet. 2009;75:72–78.

Schmidt MK, Hogervorst F, van Hien R et al. Age- and Tumor Subtype-Specific Breast Cancer Risk Estimates for CHEK2*1100delC Carriers // J Clin Oncol. 2016;34:2750–2760.

Nagel JH, Peeters JK, Smid M et al. Gene expression profiling assigns CHEK2 1100delC breast cancers to the luminal intrinsic subtypes // Breast Cancer Res Treat. 2012;132:439–448

Huszno J, Budryk M, Kołosza Z et al. A Comparison between CHEK2*1100delC/I157T Mutation Carrier and Noncarrier Breast CancerPatients: A Clinicopathological Analysis // Oncology. 2016;90:193–198.

Vahteristo P, Bartkova J, Eerola H et al. A CHEK2 genetic variant contributing to a substantial fraction of familial breast cancer // Am J Hum Genet. 2002;71:432–438.

Kilpivaara O, Bartkova J, Eerola H et al. Correlation of CHEK2 protein expression and c.1100delC mutation status with tumor characteristics among unselected breast cancer patients // Int J Cancer. 2005;113:575–580.

Fletcher O, Johnson N, Dos Santos Silva I et al. Family history, genetic testing, and clinical risk prediction: pooled analysis of CHEK2 1100delC in 1,828 bilateral breast cancers and 7,030 controls // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009;18:230–234.

Schmidt MK, Tollenaar RA, de Kemp SR et al. Breast cancer survival and tumor characteristics in premenopausal women carrying the CHEK2*1100delC germline mutation // J Clin Oncol. 2007;25:64–69.

Weischer M, Nordestgaard BG, Pharoah P et al. CHEK2*1100delC heterozygosity in women with breast cancer associated with early death, breast cancer-specific death, and increased risk of a second breast cancer // J Clin Oncol. 2012;30:4308–4316.

Zhang S, Phelan CM, Zhang P et al. Frequency of the CHEK2 1100delC mutation among women with breast cancer: an international study // Cancer Res. 2008;68:2154–2157.

de Bock GH, Schutte M, Krol-Warmerdam EM et al. Tumour characteristics and prognosis of breast cancer patients carrying the germline CHEK2*1100delC variant // J Med Genet. 2004;41:731–735.

Maxwell KN, Wubbenhorst B, Wenz BM et al. BRCA locus-specific loss of heterozygosity in germline BRCA1 and BRCA2 carriers. Nat Commun. 2017;8:319. https://doi:10.1038/s41467-017-00388-9

Neuhausen SL, Marshall CJ. Loss of heterozygosity in familial tumors from three BRCA1-linked kindreds // Cancer Res. 1994;54:6069–6072.

Imyanitov EN, Byrski T. Systemic treatment for hereditary cancers: a 2012 update // Hered Cancer Clin Pract. 2013;11:2.

Sodha N, Bullock S, Taylor R et al. CHEK2 variants in susceptibility to breast cancer and evidence of retention of the wild type allele in tumours // Br J Cancer. 2002;87:1445–1448.

Oldenburg RA, Kroeze-Jansema K, Kraan J et al. The CHEK2*1100delC variant acts as a breast cancer risk modifier in non-BRCA1/BRCA2 multiple-case families // Cancer Res. 2003;63:8153–8157.

Jekimovs CR, Chen X, Arnold J et al. Low frequency of CHEK2 1100delC allele in Australian multiple-case breast cancer families: functional analysis in heterozygous individuals // Br J Cancer. 2005;92:784–790.

Muranen TA, Greco D, Fagerholm R et al. Breast tumors from CHEK2 1100delC-mutation carriers: genomic landscape and clinical implications // Breast Cancer Res. 2011;13:R90.

Suspitsin EN, Yanus GA, Sokolenko AP et al. Development of breast tumors in CHEK2, NBN/NBS1 and BLM mutation carriers does not commonly involve somatic inactivation of the wild-type allele // Med Oncol. 2014;31:828.

Mandelker D, Kumar R, Pei X et al. The Landscape of Somatic Genetic Alterations in Breast Cancers from CHEK2 Germline Mutation Carriers // JNCI Cancer Spectr. 2019;3:pkz027. https://doi:10.1093/jncics/pkz027

Sodha N, Williams R, Mangion J et al. Screening hCHK2 for mutations // Science. 2000;289:359.

Sokolenko AP, Preobrazhenskaya EV, Aleksakhina SN et al. Candidate gene analysis of BRCA1/2 mutation-negative high-risk Russian breast cancer patients // Cancer Lett. 2015;359:259–261.

Castells A, Gusella JF, Ramesh V, Rustgi AK. A region of deletion on chromosome 22q13 is common to human breast and colorectal cancers // Cancer Res. 2000;60:2836–2839.

Williams LH, Choong D, Johnson SA, Campbell IG. Genetic and epigenetic analysis of CHEK2 in sporadic breast, colon, and ovarian cancers // Clin Cancer Res. 2006;12:6967–6972.

Massink MP, Kooi IE, Martens JW et al. Genomic profiling of CHEK2*1100delC-mutated breast carcinomas // BMC Cancer. 2015;15:877.

Dong X, Wang L, Taniguchi K et al. Mutations in CHEK2 associated with prostate cancer risk // Am J Hum Genet. 2003;72:270–280.

Zannini L, Delia D, Buscemi G. CHK2 kinase in the DNA damage response and beyond // J Mol Cell Biol. 2014;6:442–457.

Lord CJ, Ashworth A. BRCAness revisited // Nat Rev Cancer. 2016;16:110–120.

Лицензия Creative Commons

Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-NoDerivatives» («Атрибуция — Некоммерческое использование — Без производных произведений») 4.0 Всемирная.

Copyright (c) 2021 Светлана Алексахина, Аглая Иевлева, Анна Соколенко, Софья Баскина, Айгуль Венина, Елена Анисимова, Нурмагомед Ахмедов, Александр Иванцов, Яна Белышева, Александра Чернякова, Евгений Имянитов