Ключевые слова
Как цитировать
Аннотация
Введение. Меланома кожи характеризуется высоким метастатическим потенциалом. Участие EGFR в инвазии и прогрессировании меланомы обосновывает поиск новых EGFR-ориентированных антиметастатических подходов.
Цель. Оценка влияния нового производного пиримидин-4-она (6MPSVan-Na) на рост, метастазирование и морфологию перевивной меланомы В16-F10.
Материалы и методы. Эксперимент выполнен на самцах мышей C57BL/6 с подкожно трансплантированной меланомой В16–F10. Животные были распределены на три группы (по n = 10 в каждой): основная группа (6MPSVan-Na, 18,7 мг/кг внутримышечно); отрицательный контроль (вода для инъекций внутримышечно); группа гефитиниба (43,4 мг/кг перорально) как позитивный контроль чувствительности модели к ингибиторам тирозинкиназы EGFR. Воздействие проводили в течение пяти дней со дня перевивки, через два дня курс повторяли. Оценивали латентный период, динамику объема и торможения роста опухоли (ТРО %), продолжительность жизни, выживаемость (Kаплан — Майер), частоту макрометастазов. Проведен гистологический анализ опухолевой ткани. Статистическая обработка: критерии Манна — Уитни, точный критерий Фишера, log-rank-тест, ANOVA (уровень значимости α = 0,05).
Результаты. Исследование выявило чувствительность меланомы В16-F10 к действию референтного препарат гефитиниба. Профиль противоопухолевой активности экспериментального соединения 6MPSVan-Na характеризовался торможением роста меланомы в постэкспозиционный период (ТРО % ≥ 50 %), статистически значимым увеличением продолжительности жизни мышей, снижением частоты выявления макрометастазов в легких до 20 %, в лимфоузлах — до 30 % (p < 0,05). После воздействия 6MPSVan-Na преимущественно определялись морфологические признаки некроптоза (обширный некроз, выраженная инфильтрация лимфоцитами и гистиоцитами, формирование лимфоцитарного вала и соединительнотканной капсулы).
Заключение. В пилотном исследовании новое производное пиримидин-4-она продемонстрировало противоопухолевую и антиметастатическую активность в отношении меланомы В16-F10, реализующуюся, вероятно, через активацию некроптоза и стимуляцию опухолеспецифического иммунного ответа. Полученные данные обосновывают дальнейшее изучение 6MPSVan-Na в качестве потенциального антиметастатического агента при меланоме.
Библиографические ссылки
Huang F., Santinon F., Flores González R.E., et al. Melanoma plasticity: promoter of metastasis and resistance to therapy. Front Oncol. 2021; 11: 756001.-DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2021.756001.
Мерабишвили В.М., Демидов Л.В., Самойленко И.В., Беляев А.М. Состояние онкологической помощи при злокачественной меланоме кожи (43) в России: однолетняя и пятилетняя выживаемость больных. Локализационная и гистологическая структура (популяционное исследование). Вопросы онкологии. 2025; 71(4): 715-728.-DOI: https://doi.org/10.37469/0507-3758-2025-71-4-OF-2388. [Merabishvili V.M., Demidov L.V., Samoilenko I.V., Belyaev A.M. The state of oncol-ogy care for melanoma skin cancer (C43) in Russia: One- and five-year patient survival. localization and histological structure (a population-based study). Voprosy Onkologii = Problems in Oncology. 2025; 71(4): 715-728.-DOI: https://doi.org/10.37469/0507-3758-2025-71-4-OF-2388 (In Rus)].
Sadeq M.A., Ashry M.H., Ghorab R.M.F., et al. Causes of death among patients with cutaneous melanoma: a US population-based study. Sci Rep. 2023; 13: 10257.-DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-37333-4.
Lazăr A.D., Dinescu S., Sleiman L., et al. Comparative expression profiling reveals molecular markers involved in the progression of cutaneous melanoma towards metastasis. Int J Mol Sci. 2023; 24(7): 6565.-DOI: https://doi.org/10.3390/ijms24076565.
Simiczyjew A., Wądzyńska J., Kot M., et al. Combinations of EGFR and MET inhibitors reduce proliferation and invasiveness of mucosal melanoma cells. J Cell Mol Med. 2023; 27(19): 2995-3008.-DOI: https://doi.org/10.1111/jcmm.17935.
Lee K.H., Suh H.Y., Lee M.W., et al. Prognostic significance of epidermal growth factor receptor expression in distant metastatic melanoma from primary cutaneous melanoma. Ann Dermatol. 2021; 33(5): 432-439.-DOI: https://doi.org/10.5021/ad.2021.33.5.432.
Amaral T., Pop O.T., Chatziioannou E., et al. EGFR expression is associated with relapse in a melanoma cohort receiving adjuvant PD-1-based immunotherapy. J Am Acad Dermatol. 2023; 89(5): 1072-1074.-DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaad.2023.06.057.
Sun Y., Yu H., Zhou Y., et al. EGFR influences the resistance to targeted therapy in BRAFV600E melanomas by regulating the ferroptosis process. Arch Dermatol Res. 2025; 317: 514.-DOI: https://doi.org/10.1007/s00403-025-03895-8.
Wang M., Cao Y., Ren C., et al. PTRF confers melanoma-acquired drug resistance through the upregulation of EGFR. Cell Prolif. 2026; 59(2): e70086.-DOI: https://doi.org/10.1111/cpr.70086.
Wang F., Chen J., Xiang D., et al. Ellagic acid inhibits cell proliferation, migration, and invasion in melanoma via EGFR pathway. Am J Transl Res. 2020; 12(5): 2295-2304.
Ibrahim M., Illa-Bochaca I., Jour G., et al. NF1 loss promotes EGFR activation and confers sensitivity to EGFR inhibition in NF1-mutant melanoma. Cancer Res. 2025; 85(17): 3348-3364.-DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-3904.
Balderson B., Fane M., Harvey T.J., et al. Systematic analysis of the transcriptional landscape of melanoma reveals drug-target expression plasticity. Brief Funct Genomics. 2025; 24: elad055.-DOI: https://doi.org/10.1093/bfgp/elad055.
Кит О.И., Кодониди И.П., Франциянц Е.М., et al. Противоопухолевое действие нового ингибитора рецептора эпидермального фактора роста человека. Research'n Practical Medicine Journal. 2024; 11(3): 54-64.-DOI: https://doi.org/10.17709/2410-1893-2024-11-3-4. [Kit O.I., Kodonidi I.P., Frantsiyants E.M., et al. Antitumor effect of a new human epidermal growth factor receptor inhibitor. Research and Practical Medicine Journal. 2024; 11(3): 54-64.-DOI: https://doi.org/10.17709/2410-1893-2024-11-3-4 (In Rus)].
Shu W., Zhu X., Wang K., et al. The multi-kinase inhibitor afatinib serves as a novel candidate for the treatment of human uveal melanoma. Cell Oncol (Dordr). 2022; 45(4): 601-619.-DOI: https://doi.org/10.1007/s13402-022-00686-5.
Журиков Р.В., Коваленко Л.П., Никитин С.В., et al. Влияние производного 5-оксипиримидина на рост и метастазирование меланомы B16 у мышей линии C57BL/6. Российский биотерапевтический журнал. 2021; 20(3): 66-72.-DOI: https://doi.org/10.17650/1726-9784-2021-20-3-66-72. [Zhurikov R.V., Kovalenko L.P., Nikitin S.V., et al. Effects of 5-hydroxypyrimidine derivative on growth and metastasis of melanoma b16 in c57bl/6 mice. Russian Journal of Biotherapy. 2021; 20(3): 66-72.-DOI: https://doi.org/10.17650/1726-9784-2021-20-3-66-72 (In Rus)].
Кит О.И., Франциянц Е.М., Бандовкина В.А., et al. Содержание факторов роста и их рецепторов в интактной и патологически измененной коже самок мышей в динамике роста злокачественной меланомы. Российский онкологический журнал. 2017; 22(5): 281-287.-DOI: https://doi.org/10.18821/1028-9984-2017-22-5-281-287. [Kit O.I., Frantsiyants E.M., Bandovkina V.A., et al. Levels of growth factors and their receptors in intact and tumor tissues of female mice in dynamics of the malignant melanoma growth. Rossiiskii onkologicheskii zhurnal. (Russian Journal of Oncology). 2017; 22 (5): 281–287.-DOI: https://doi.org/10.18821/1028-9984-2017-22-5-281-287 (In Rus)].
Chen D., Yu J., Zhang L. Necroptosis: an alternative cell death program defending against cancer. Biochim Biophys Acta. 2016; 1865(2): 228-36.-DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2016.03.003.
Sprooten J., De Wijngaert P., Vanmeerbeerk I., et al. Necroptosis in immuno-oncology and cancer immunotherapy. Cells. 2020; 9(8): 1823.-DOI: https://doi.org/10.3390/cells9081823.
Wang S., He H., Qu L., et al. Dual roles of inflammatory programmed cell death in cancer: insights into pyroptosis and necroptosis. Front Pharmacol. 2024; 15: 1446486.-DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1446486.
Xiao X., Huang S., Chen S., et al. Mechanisms of cytokine release syndrome and neurotoxicity of CAR T-cell therapy and associated prevention and management strategies. J Exp Clin Cancer Res. 2021; 40(1): 367.-DOI: https://doi.org/10.1186/s13046-021-02148-6.
Lin H., Xiong W., Fu L., et al. Damage-associated molecular patterns (DAMPs) in diseases: implications for therapy. Mol Biomed. 2025; 6(1): 60.-DOI: https://doi.org/10.1186/s43556-025-00305-3.
Shan Z., Liu F. Targeting ferroptosis, pyroptosis and necroptosis for cancer immunotherapy in melanoma: mechanistic insights and clinical perspectives. Front Immunol. 2025; 16: 1629620.-DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1629620.
Tan H.Y., Wang N., Chan Y.T., et al. ID1 overexpression increases gefitinib sensitivity in non-small cell lung cancer by activating RIP3/MLKL-dependent necroptosis. Cancer Lett. 2020; 475: 109-118.-DOI: https://doi.org/10.1016/j.canlet.2020.01.025.
Nam Y.W., Shin J.H., Kim S., et al. EGFR inhibits TNF-α-mediated pathway by phosphorylating TNFR1 at tyrosine 360 and 401. Cell Death Differ. 2024; 31(10): 1318-1332.-DOI: https://doi.org/10.1038/s41418-024-01316-3.
Werthmöller N., Frey B., Wunderlich R., et al. Modulation of radiochemoimmunotherapy-induced B16 melanoma cell death by the pan-caspase inhibitor zVAD-fmk induces anti-tumor immunity in a HMGB1-, nucleotide- and T-cell-dependent manner. Cell Death Dis. 2015; 6: e1761.-DOI: https://doi.org/10.1038/cddis.2015.129.
Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-NoDerivatives» («Атрибуция — Некоммерческое использование — Без производных произведений») 4.0 Всемирная.
© АННМО «Вопросы онкологии», Copyright (c) 2026