РОЛЬ МЕТИЛИРОВАНИЯ ГРУППЫ ГЕНОВ КОРОТКОГО ПЛЕЧА ХРОМОСОМЫ 3 В ДИАГНОСТИКЕ И ПРОГНОЗЕ БИОЛОГИЧЕСКИХ ПОДТИПОВ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
PDF

Ключевые слова

ЛЮМИНАЛЬНЫЙ И НЕЛЮМИНАЛЬНЫЙ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Аннотация

Рак молочной железы (РМЖ) это многофакторное заболевание, в патогенезе которого играют эпигенетические нарушения широкого спектра генов, в том числе, генов супрессоров опухолевого роста. Метилирование этих генов рассматривают как основной механизм их регуляции.

Цель исследования. Изучить метилирование группы опухоль-ассоциированных генов (RASSF1A, SEMA3B, RARP2, RHOA, GPX1 и NKIRAS1) в люминальном и мио-эпителиальном рМЖ, оценить особенности клинического течения разных подтипов этого заболевания в зависимости от наличия эпигенетичеких изменений указанных генов.

Методы. Анализ метилирования проводили в группах из 174 парных образцов опухоли и прилежащей гистологически неизмененной ткани больных РМЖ и 10 образцов ткани молочной железы здоровых женщин. Использовались два независимых метода: метилспецифичная ПЦР (RASSF1A, RARP2, SEMA3B) и метилчувствительный рестрикционный анализ (RHOA, GPX1, NKIRAS).

Результаты. Показана статистически значимо высокая частота метилирования генов RASSF1A, SEMA3B и RARp2 в опухолевой (положительный уровень от 13.2 до 37.9%) по сравнению с таковой в гистологически нормальной ткани (от 0 до 6,9%) (р<0,00001). Нами выявлено, что частота метилирования гена RAR-P2 достоверно выше у больных с люминальным подтипом Бис гиперэкспрессией Her2 и Ki-67, чем у больных с Нег2-негативным и низким уровнем Ki-67 (44% против 23.1%, р= 0.0458 и 38.5% против 16.2%, р= 0.0059, соответственно). Интересным является, тот факт, что в группе больных без метилирования генов RASSF1A и RAR-P2 5- и 10-летняя выживаемость составила 93,5%, 85,5% и 91,3%, 83,7%, соответственно, а с метилированием - снижалась до 80,3%, 65,3% (р=0,007) и 84,3%, 67,2% (р=0,038), соответственно.

Заключение. Метилирование генов RASSF1A, SEMA3B, RAR-P2, GPX1, RHOA и NKIRAS1 играет важную роль в патогенезе люминального РМЖ, изменяя функциональную активность этих генов. Метилирование генов RASSF1A и RAR-P2 ассоциируется с неблагоприятным клиническим исходом РМЖ. Эпигенетические изменения указанных генов в комбинации или отдельно каждого из них можно включать в систему биомаркеров, которые могли бы помочь в диагностике, прогнозе заболевания, и особенно для разработки индивидуальной тактики лечения РМЖ.

https://doi.org/10.37469/0507-3758-2019-65-4-556-564
PDF

Библиографические ссылки

Логинов В.И., Пронина И.В., Бурденный А.М. и др. Роль метилирования в регуляции экспрессии функционально значимых генов хромосомы 3: RHoA, GPX1, USP4, DAG1, NKIRAS1 - в опухолях молочной железы // Молекулярная медицина. - 2014. - № 6. - C. 30-37.

Пронина И.В., Логинов В.И., Ходырев Д.С. и др. Уровень экспрессии гена RASSF1A в первичных эпителиальных опухолях разной локализации // Молекулярная биология. - 2012. - Т. 46. - № 2. - С. 260-268.

Braga Е., Loginov W., Khodyrev D. et al. A novel MECA3 region in human 3p21.3 harboring putative tumor suppressor genes and oncogenes // Exp. Oncol. - 2011. - Vol. 33. - № 1. - P. 33-41.

Braga E., Senchenko V., Bazov I. et al. Critical tumor-suppressor gene regions on chromosome 3p regions in major human epithetlial malignancies: allelotyping and quantitative real time PCR // Int. J. Cancer. - 2002. -Vol. 100. - № 5. - P. 534-541. - DOI: 10.1002/ijc.10511

Gerashchenko G.V., Bogatyrova O.O., Rudenko E.E. et al. Genetic and epigenetic changes of NKIRAS1 gene in human renal cell carcinomas // Exp. Oncol. - 2010. - Vol. 32. - № 2. - С. 71-75.

Dmitriev A.A., Kashuba V.I., Haraldson K. et al. Genetic and epigenetic analysis of non-small cell lung cancer with Notl-microarrays // Epigenetics. - 2012. - Vol. 7. - № 5. - С. 502-513. - DOI: 10.4161/epi.19801

Dreijerink K., Braga E., Kuzmin I. et al. The candidate tumor suppressor gene, RAssF1A, from human chromosome 3p21.3 is involved in kidney tumorigenesis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2001. - Vol. 98. - № 13. - P. 7504-7509. - DOI: 10.1073/pnas.131216298

Kashuba V., Dmitriev A.A., Krasnov G.S. et al. Notl Microarrays: Novel epigenetic markers for early detection and prognosis of high grade serous ovarian cancer // Int. J. Mol. Sci. - 2012. - Vol. 13. - № 10. - С. 13352-13377. - DOI: 10.3390/ijms131013352

Kajabova V., Smolkova B., Zmetakova I. et al. RASSF1A Promoter Methylation Levels Positively Correlate with Estrogen Receptor Expression in Breast Cancer Patients // Transl Oncol. - 2013. - Vol. 6. - № 3. - Р 297-304.

Pronina I.V., Loginov V.I., Burdennyy A.M. et al. Expression and DNA methylation alterations of seven cancer-associated 3p Genes and their predicted regulator miRNAs (miR-129-2, miR-9-1) in breast and ovarian cancers // Gene. - 2016. - Vol. 576 (1 Pt 3). - P 483-491. - DOI: 10.1016/j.gene.2015.10.059

Chen R., Zhuge X., Huang Z. et al. Analysis of SEMA3B methylation and expression patterns in gastric cancer tissue and cell lines // Oncol Rep. - 2014. - Vol. 31. - № 3. - Р 1211-1218. - DOI: 10.3892/or.2014.2972

Cornen S., Guille A., Ad lade J. et al. Candidate luminal B breast cancer genes identified by genome, gene expression and DNA methylation profiling // PLoS One. - 2014. -Vol. 9. - № 1. - Р 1-16. - DOI: 10.1371/journal.pone.0081843

Donninger H., Schmidt M.L., Mezzanotte J., Barnoud T, Clark G.J. Ras signaling through RASSF proteins // Semin Cell Dev Biol. - 2016. - Vol. 58. - P 86-95. - DOI: 10.1016/j.semcdb.2016.06.007

Feng W., Shen L., Wen S. et al. Correlation between CpG methylation profiles and hormone receptor status in breast cancers // Breast Cancer Res. - 2007. - Vol. 9. -№ 4. -R57. - DOI: 10.1186/bcr1762

Feil R., Fraga M.F. Epigenetics and the environment: emerging patterns and implications // Nat. Rev. Genet. - 2011. - Vol. 13. - № 2. - Р 97-109. - DOI: 10.1038/nrg3142

Harrison S.M., Knifley T., Chen M., O'Connor K.L. LPA, HGF, and EGF utilize distinct combinations of signaling pathways to promote migration and invasion of MDA-MB-231 breast carcinoma cells // BMC Cancer. - 2013. - Vol. 13. - e501. - DOI: 10.1186/1471-2407-13-501

Hon G.C., Hawkins R.D., Caballero O.L. et al. Global DNA hypomethylation coupled to repressive chromatin domain formation and gene silencing in breast cancer // Genome Res. - 2012. - Vol. 22. - № 2. - P. 246-258. - DOI: 10.1101/gr.125872.111

Jones PA., Baylin S.B. The epigenomics of cancer.. // Cell. - 2007. - Vol. 128. - № 4. - Р 683-692. - DOI: 10.1016/j.cell.2007.01.029

Kagohara L.T., Stein-O'Brien G.L., Kelley D. et al. Epigenetic regulation of gene expression in cancer: techniques, resources and analysis // Brief Funct Genomics. - 2017. - P 1-15. - DOI: 10.1093/bfgp/elx018

Kulak M.V., Cyr A.R., Woodfield G.W. et al. Transcriptional regulation of the GPX1 gene by TFAP2C and aberrant CpG methylation in human breast cancer // Oncogene. -2013. - Vol. 32. - № 34. - Р 4043-3051. - 10.1038/onc.2012.400

Lester S.C., Bose S., Chen YY et al. Members of the Cancer Committee, College of American Pathologists. Protocol for the examination of specimens from patients with invasive carcinoma of the breast // Arch Pathol. Lab Med. - 2009. - Vol. 133. - №10. - Р 1515-1538. - DOI: 10.1043/1543-2165-133.10.1515

Lubos E., Loscalzo J., Handy D.E. Glutathione peroxidase-1 in health and disease: from molecular mechanisms to therapeutic opportunities // Antioxid Redox Signal. -2011. - Vol. 15. - № 7. - Р 1957-1997. - DOI: 10.1089/ars.2010.3586

Mencalha A., Victorino V.J., Cecchini R., Panis C. Mapping oxidative changes in breast cancer: understanding the basic to reach the clinics // Anticancer Res. - 2014. -Vol. 34. - № 3. - Р 11271140.

Neufeld G., Mumblat Y, Smolkin T. et al. The role of the semaphorins in cancer // Cell Adh Migr. - 2016. - Vol. 10. - № 6. - P 652-674. - DOI: 10.1080/19336918.2016.1197478

Pappas J.J., Toulouse A., Hebert J. et al. Allelic methylation bias of the RARB2 tumor suppressor gene promoter in cancer // Genes Chromosomes Cancer. - 2008. - Vol. 47. - № 11. - Р 978-993. - DOI: 10.1002/gcc.20603

Park S.Y, Kwon H.J., Choi Y et al. Distinct patterns of promoter CpG island methylation of breast cancer subtypes are associated with stem cell phenotypes // Mod Pathol. - 2012. - Vol. 25. - № 2. - P 185-196. - DOI: 10.1038/modpathol.2011.160

Ridley A.J. RhoA, RhoB and RhoC have different roles in cancer cell migration // J. Microsc. - 2013. - Vol. 251. -№ 3. - P 242-249. - DOI: 10.1111/jmi.12025

Sunami E., Shinozaki M., Sim M.S. et al. Estrogen receptor and HER2/neu status affect epigenetic differences of tumor-related genes in primary breast tumors // Breast Cancer Res. - 2008. - Vol. 10. - № 3. - R46. - DOI: 10.1186/bcr2098

Tavassoli F.A., Devilee P. (Eds.): World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs. IARC Press: Lyon 2003. https://www.iarc.fr/en/publications/ pdfs-online/pat-gen/bb4/BB4.pdf.

Wu L., Shen Y, Peng X. et al. Aberrant promoter methylation of cancer-related genes in human breast cancer // Oncol Lett. - 2016. - Vol. 12. - № 6. - P. 5145-5155. - DOI: 10.3892/ol.2016.5351

Xu J., Shetty P.B., Feng W. et al. Methylation of HIN-1, RASSF1A, RIL and CDH13 in breast cancer is associated with clinical characteristics, but only RASSF1A methylation is associated with outcome // BMC Cancer. -2012. - Vol. 12. - P. 243. - DOI: 10.1186/1471-2407-12-243

Yamamoto N., Nakayama T, Kajita M. et al. Detection of aberrant promoter methylation of GSTP1, RASSF1A, and RARbeta2 in serum DNA of patients with breast cancer by a newly established one-step methylation-specific PCR assay // Breast Cancer Res Treat. - 2012. - Vol. 132. -№ 1. - P. 165-173. - DOI: 10.1007/s10549-011-1575-2

Лицензия Creative Commons

Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-NoDerivatives» («Атрибуция — Некоммерческое использование — Без производных произведений») 4.0 Всемирная.

Copyright (c) 2019 Денис Рябчиков, Виталий Логинов, Татьяна Казубская, Алексей Бурдённый, Елена Филиппова, Светлана Лукина, Ирина Пронина, Ирина Дудина, Игорь Воротников, Элеонора Брага, Н. Чхиквадзе