关键词
How to Cite
摘要
Цель: с использованием биоинформатического метода сокращения многофакторной размерности (Multifactor Dimensionality Reduction, MDR), позволяющего оценить вклад каждого из исследуемых генотипов, а также их взаимодействия - как снижающие, так и усиливающие влияния отдельных маркеров на возникновение заболевания, - выявить особенности взаимодействия и влияния полиморфных вариантов p.Q399R (rs25487) гена XRCC1 и p.P72R (rs1042522) гена TP53 в возрастании риска развития рака молочной железы (РМЖ) у женщин из кыргызской республики и республики Беларусь.
Материалы и методы: В исследование были включены пациенты с клинически верифицированным диагнозом ГМЖ 117 женщин из Кыргызской Республики (национальность - кыргызы) и 169 - из Республики Беларусь (национальность - белорусы). группа сравнения (условно здоровые пациенты без онкологической патологии в анамнезе на момент забора крови): 102 пациента из кыргызской республики и 185 - из республики Беларусь. генотипы для полиморфных вариантов p.Q399R (rs25487) гена XRCC1 и p.P72R (rs1042522) гена TP53 определяли методом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ИЦР-ЛДРФ). Анализ межгенных взаимодействий проводился с помощью программы MDR 3.0.2.
Результаты и обсуждение: с использованием алгоритма MDR определены сочетания генотипов (генетический профиль), значительно модифицирующие риск развития РМЖ. Генетическим профилем, приводящим к значительному возрастанию риска развития спорадических форм РМЖ является наличие аллели Gln по однонуклеотидному полиморфизму (ОНП) p.Q399R (XRCC1) и аллели Pro по ОНИ p.P72R (TP53). При сравнении расчетных значений отношения шансов (ОШ) для двух выборок («Кыргызы» и «Белорусы») показаны следующие различия: протективный эффект для выборки «кыргызы» имели сочетания генотипов - Arg/Arg (p.Q399R) / Arg/Arg (p.P72R) и Arg/Arg (p.Q399R) / Pro/Pro (p.P72R); для выборки «Белорусы» - Gln/Gln (p.Q399R) / Arg/Pro (p.P72R). Увеличение риска развития РМЖ показано при следующих сочетаниях генотипов: для выборки «кыргызы» - Arg/Gln (p.Q399R) / Arg/Pro (p.P72R); для выборки «Белорусы» - Arg/Gln (p.Q399R) / Arg/Arg (p.P72R) и Arg/Gln (p.Q399R) / Pro/Pro (p.P72R). При математическом моделировании с использованием MDR был определен уровень статистической значимости для анализируемых моделей: для выборки «Белорусы» - p=0,0038, для выборки «Кыргызы» - р=0,0005.
Заключение: Для обеих этнических групп показано возрастание риска развития рМЖ при наличии аллели Gln по ОНИ p.Q399R (XRCC1) в гетерозиготном состоянии: для выборки «Кыргызы» - ОШ=2,78 (95% доверительный интервал (ДИ)=[1,60-4,82], р=0,001); для выборки «Белорусы» - ОШ=1,85 (95% ДИ=[1,21-2,82]), р=0,004. Сочетанное носительство аллелей Gln (p.Q399R, XRCC1) и Pro (p.P72R, TP53) статистически значимо повышает риск развития рМЖ как у пациентов из кыргызской республики (ОШ=2,894, 95% ДИ=[1,329-6,305]), так и для пациентов из республики Беларусь (ОШ=3,014, 95% ДИ=[0,786-11,556]).
参考
Исакова Ж.Т., Талайбекова Э.Т., Макиева К.Б. и др. Ассоциация полиморфных маркеров Arg399Gln гена XRCC1 и Arg72Pro гена р53c раком молочной железы у женщин кыргызской национальности // Молекулярная медицина. - 2016. - № 2. - С. 40-44.
Кипень В.Н., Мельнов С.Б., Смолякова Р.М. Вклад полиморфных вариантов p.P72R (TP53) и p.V353A (HMMR) в генез спорадических случаев рака молочной железы // Проблемы здоровья и экологии. - 2015. - № 4 (46). - С. 40-46.
Кипень В.Н., Мельнов С.Б., Смолякова РМ. Роль генов XRCC1, XRCC3 и PALB2 в генезе спорадических форм рака молочной железы // Экологическая генетика. - 2015. - Т.13. - № 4. - С. 91-98.
Неупокоева А.С., Шарафутдинова Д.А., Попова И.В. и др. Выявление ассоциации полиморфных вариантов Arg194Trp и Arg399Gln гена репарации XRCC1 с раком молочной железы в Казахстане // док. Нац. Академ. наук Республики Казахстан. - 2013. - С. 68-74.
Aittomäki K., Heikkilä P, Blomqvist C. et al. Breast cancer patients with p53 Pro72 homozygous genotype have a poorer survival // Clin. Cancer Res. - 2005. - Vol. 15;11(14). - P 5098-5103.
Au W.W., Salama S.A., Sierra-Torres C.H. Functional characterization of polymorphisms in DNA repair genes using cytogenetic challenge assays // Environ Health Perspect. - 2003. - P. 1843-1850.
BCAC Commonly studied single-nucleotide polymorphisms and breast cancer: results from the Breast Cancer Association Consortium // J. Natl. Cancer Inst. - 2006. - 4;98(19). - P. 1382-1396.
Denisov E.V., Cherdyntseva N.V., Litvyakov N.V. et al. TP53 mutations and Arg72Pro polymorphism in breast cancers // Cancer Genet. Cytogenet. - 2009. - P 93-95.
Fu O.Y., Chang H.W., Lin YD. et al. Breast cancer-associated high-order SNP-SNP interaction of CXCL12/CXCR4-related genes by an improved multifactor dimensionality reduction (MDR-ER) // Oncol. Rep. - 2016. - P. 17391747.
Gola D., König IR Identification of interactions using model-based multifactor dimensionality reduction // BMC Proc. - 2016. - P 135-139.
Garcia-Closas M., Chanock S. Genetic susceptibility loci for breast cancer by estrogen receptor status // Clin. Cancer Res. - 2008. - P. 8000-8009.
Hahn L.W., Ritchie M.D., Moore J.H. Multifactor dimensionality reduction software for detecting gene-gene and gene-environment interactions // Bioinformatics. - 2003. - P. 376-82.
Huang Y., Li L., Yu L. et al. XRCC1 Arg399Gln, Arg-194Trp and Arg280His polymorphisms in breast cancer risk: a meta-analysis // Mutagenesis. - 2009. - P 331-339.
Kohli S., Kumar R., Gupta M. et al. Impact of interactions between risk alleles on clinical endpoints in hypertension // Heart Asia. - 2016. - P. 83-89.
Luo W.P., Li B., Lin F.Y et al. Joint effects of folate intake and one-carbon-metabolizing genetic polymorphisms on breast cancer risk: a case-control study in China // Sci. Rep. - 2016. - P. 29555.
Marcus M.W., Raji O.Y., Duffy S.W. et al. Incorporating epistasis interaction of genetic susceptibility single nucleotide polymorphisms in a lung cancer risk prediction model // Int. J. Oncol. - 2016. - P 361-370.
Masson M., Niedergang C., Schreiber V. et al. XRCC1 is specifically associated with poly(ADP-ribose) polymerase and negatively regulates its activity following DNA damage // Mol. Cell. Biol. - 1998. - P 35633571.
Mathews L., Cabarcas S., Hurt E. DNA Repair of Cancer Stem Cells // Springer. - 2013. -P 178 ( 978-94007-4590-2). ISBN: 9789400745902
Mei C., Hou M., Guo S. et al. Polymorphisms in DNA repair genes of XRCC1, XPA, XPC, XPD and associations with lung cancer risk in Chinese people // Thorac. Cancer. - 2014. - P. 232-242.
Moore J. Computational analysis of gene-gene interactions using multifactor dimensionality reduction // Expert review of molecular diagnostics. - 2004. - 4 (6). - P 795-803.
Moore JH, Gilbert JC, Tsai CT [et al.] A flexible computational framework for detecting, characterizing, and interpreting statistical patterns of epistasis in genetic studies of human disease susceptibility // Journal of Theoretical Biology. - 2006. - Vol. 241 (2). - P. 252-261.
Moore J.H., Williams S.M. Epistasis and its implications for personal genetics // In: Am. J. Hum. Genet. - 2009. - P. 309-320.
Motsinger AA, Ritchie MD Multifactor dimensionality reduction: an analysis strategy for modelling and detecting gene-gene interactions in human genetics and pharmacogenomics studies // Hum Genomics. - 2006. - P 318-328.
Naushad S.M., Vijayalakshmi S.V., Rupasree Y. et al. Multifactor dimensionality reduction analysis to elucidate the cross-talk between one-carbon and xenobiotic metabolic pathways in multi-disease models // Mol. Biol. Rep. - 2015. - P 1211-1224.
Rivlin N., Brosh R., Oren M. et al. Mutations in the p53 Tumor Suppressor Gene: Important Milestones at the Various Steps of Tumorigenesis // Genes & Cancer. - 2012. - P. 466-474
Rizvi S., Raza S.T., Rahman Q. et al. Role of GNB3, NET, KCNJ11, TCF7L2 and GRL genes single nucleotide polymorphism in the risk prediction of type 2 diabetes mellitus // Biotech. - 2016. - P 255.
Slyskova J., Dusinska M., Kuricova M. et al. Relationship between the capacity to repair 8-oxoguanine, biomarkers of genotoxicity and individual susceptibility in styrene-exposed workers // Mutat Res. - 2007. - P 101-111.
The International Agency for Research on Cancer (IARC) is part of the World Health Organization // PRESS RELEASE № 223. - 12 Dec. 2013.
Toyama T., Zhang Z., Nishio M. et al. Association of TP53 codon 72 polymorphism and the outcome of adjuvant therapy in breast cancer patients // Breast Cancer Res. - 2007. - Vol. 9 (3). - R34. - P. 1-10.
Wu K., Su D., Lin K. et al. XRCC1 Arg399Gln gene polymorphism and breast cancer risk: a meta-analysis based on case-control studies // Asian Pac J. Cancer Prev. - 2011. - P 2237-2243.
Xiao S., Zeng X., Fan Y. et al. Gene Polymorphism Association with Type 2 Diabetes and Related Gene-Gene and Gene-Environment Interactions in a Uyghur Population // Med. Sci. Monit. - 2016. - P. 474-487.
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
© АННМО «Вопросы онкологии», Copyright (c) 2018