Ключевые слова
Как цитировать
Аннотация
Понимание молекулярно-генетического патогенеза наследственного ракового синдрома чрезвычайно важно для разработки персональных терапевтических подходов и для увеличения эффективности превентивных мер. Тем не менее, более половины случаев рака молочной железы (РМЖ) с признаками наследственной детерминации до сих пор не имеют генетического объяснения. Следовательно, поиск новых генов наследственного РМЖ и достоверный молекулярно-генетический диагноз, определяющий «каузативную» мутацию в каждом конкретном случае, является актуальной и клинически важной задачей.
С помощью полноэкзомного cеквенирования (WES) мы провели анализ спектра генетических вариаций у 49 российских больных РМЖ с клиническими признаками наследственного заболевания, что позволило нам составить список из 229 потенциально патогенных мутаций. Далее кандидатные варианты были подвергнуты валидации методом секвенирования по Сэнгеру, частоты аллелей сопоставлены в группах больных РМЖ и здоровых женщин. Полученные сведения подтвердили предрасполагающую роль трех мутаций, затрагивающих онкологически значимые клеточные функции: USP39 c.*208G>C, SLIT3 p.Arg154Cys, и CREB3 p.Lys157Glu. Данные гены-кандидаты впервые упоминаются в связи с наследственным риском рака молочной железы. Окончательным доказательством каузативной роли этих вариантов будут результаты функциональных тестов, а также анализ сегрегации патогенных мутаций в семьях.
Библиографические ссылки
Afghahi A., Kurian W.A. the changing landscape of genetic testing for inherited breast cancer predisposition. Current treatment options in oncology. 2017; 18: 27. doi: 10.1007/s11864-017-0468-y.
Apostolou P., Fostira F. Hereditary breast cancer: the era of new susceptibility genes. BioMed Research International. 2013: 1-11. doi: 10.1155/2013/747318.
Balmana J., Digiovanni L., Gaddam P. et al. Conflicting interpretation of genetic variants and Cancer risk by commercial laboratories as assessed by the prospective registry of multiplex testing. Journal of Clinical Oncology. 2016; 34:4071-4078. doi: 10.1200/JCO.2016.68.4316.
Couch F.J., Shimelis H., Hu C. et al. Associations between cancer predisposition testing panel genes and breast cancer. JAMA Oncology. 2017; 3(9):1190–1196. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.0424.
Federici G., Soddu S. Variants of uncertain significance in the era of high-throughput genome sequencing: a lesson from breast and ovary cancers. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. 2020; 39. doi: 10.1186/s13046-020-01554-6.
Goldgar D.E., Easton D.F., Deffenbaugh A.M. et al. Integrated evaluation of DNA sequence variants of unknown clinical significance: application to BRCA1 and BRCA2. The American Journal of Human Genetics. 2004; 75(4): 535-544. doi: 10.1086/424388.
Graffeo R., Livraghi L., Pagani O. et al. Time to incorporate germline multigene panel testing into breast and ovarian cancer patient care. Breast Cancer Res treat. 2016; 160:393-410. doi: 10.1007/s10549-016-4003-9.
Hahnen E., Hauke J., Engel C. et al. Germline Mutations in Triple-Negative Breast Cancer. Breast Care. 2017; 12(1):15-19. doi: 10.1159/000455999.
Hauke J., Horvath J., Groß E. et al. Gene panel testing of 5589 BRCA1/2-negative index patients with breast cancer in a routine diagnostic setting: results of the German Consortium for Hereditary Breast and ovarian Cancer. Cancer Med. 2018;7(4):1349-1358. doi: 10.1002/cam4.1376.
Howley B.V., Link L.A., Grelet S. et al. A CREB3-regulated ER-Golgi trafficking signature promotes metastatic progression in breast cancer. Oncogene. 2018; 37(10):1308-1325. doi: 10.1038/s41388-017-0023-0.
Joseph L., Cankovic M., Caughron S. et al. The Spectrum of clinical Utilities in Molecular Pathology Testing Procedures for inherited conditions and Cancer: a report of the Association for Molecular Pathology. The Journal of Molecular Diagnostics. 2016; 18(5):605–619. doi: 10.1016/j.jmoldx.2016.05.007.
Kast K., Rhiem K., Wappenschmidt B. et al. Prevalence of BRCA1/2 germline mutations in 21 401 families with breast and ovarian cancer. J. Med. Genet. 2016; 53: 465-471. doi: 10.1136/jmedgenet-2015-103672.
Lu H.M., Li s., Black M.H., Lee s. et al. Association of Breast and ovarian Cancers With Predisposition Genes Identified by Large-scale sequencing. JAMA oncol. – 2018. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.2956.
Marlow R., Strickland P., Lee J.S. et al. SLITs suppress tumor growth in vivo by silencing Sdf1/Cxcr4 within breast epithelium. Cancer Research. 2008; 68(19):7819-7827. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-1357.
Nelson H.D., Pappas M., Zakher B. et al. Risk assessment, genetic counseling, and genetic testing for BRCA- related cancer in women: a systematic review to update the U.S. Preventive services task Force recommendation. Ann Intern. Med. 2014; 160: 255–266. doi: 10.7326/M13-1684.
Ng L., Chow A.K.M., Man J.H.W. et al. Suppression of Slit3 induces tumor proliferation and chemoresistance in hepatocellular carcinoma through activation of GSK3β/β-catenin pathway. BMC Cancer. 2018; 18(1): 621. doi: 10.1186/s12885-018-4326-5.
Oldfield CJ, Dunker AK. Intrinsically disordered proteins and intrinsically disordered protein regions. Annu Rev Biochem. 2014; 83: 553-584. doi: 10.2174/092986610791498984.
Plon S.E., Eccles D.M., Easton D. et al. Sequence variant classification and reporting: recommendations for improving the interpretation of cancer susceptibility genetic test results. Human Mutation. 2008; 29(11):1282–1291. doi: 10.1002/humu.20880.
Pohl-Rescigno E., Hauke J., Loibl S. et al. Association of Germline Variant Status with Therapy Response in High-risk Early-Stage Breast Cancer: A Secondary Analysis of the GeparOcto Randomized Clinical Trial. JAMA Oncology. 2020; 6(5):1-5. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.0007.
Talhouet S., Peron J., Vuilleumier A. et al. Clinical outcome of breast cancer in carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations according to molecular subtypes. Scientific Reports. 2020;10(1). doi: 10.1038/s41598-020-63759-1.
Wang H., Ji X., Liu X. et al. Lentivirus-mediated inhibition of USP39 suppresses the growth of breast cancer cells in vitro. Oncology Reports. 2013; 30(6):2871-2877. doi: 10.3892/or.2013.2798.
Wang Y.A., Jian J.W., Hung C.F. et al. Germline breast cancer susceptibility gene mutations and breast cancer outcomes. BMC Cancer. 2018; 18(1). doi: 10.1186/s12885-018-4229-5.
Xing Z., Sun F., He W. et al. Downregulation of ubiquitin-specific peptidase 39 suppresses the proliferation and induces the apoptosis of human colorectal cancer cells. Oncology Letters. 2018; 15(4): 5443-5450. doi: 10.3892/ol.2018.8061.
Xu Y., Zhu M.R., Zhang J.Y. et al. Knockdown of ubiquitin specific peptidase 39 inhibits the malignant progression of human renal cell carcinoma. Molecular Medicine Reports. 2018; 17(3): 4729-4735. doi: 10.3892/mmr.2018.8421.
Yuan X., Sun X., Shi X. et al. USP39 promotes the growth of human hepatocellular carcinoma in vitro and in vivo. Oncology Reports. 2015; 34(2):823-832. doi: 10.3892/or.2015.4065.
Zhang C., Guo H., Li B. et al. Effects of Slit3 silencing on the invasive ability of lung carcinoma A549 cells. Oncology Reports. 2015; 34(2):952-960. doi: 10.3892/or.2015.4031.
Zhao F., Wang N., Yi Y. et al. Knockdown of CREB3/Luman by shRNA in Mouse Granulosa Cells Results in Decreased Estradiol and Progesterone Synthesis and Promotes Cell Proliferation. PLoS ONE. 2016; 11(12). doi: 10.1371/journal.pone.0168246.
Суспицын Е.Н., Тюрин В.И., Имянитов Е.Н., Соколенко А.П. Полноэкзомное секвенирование: принципы и диагностические возможности. Педиатр. 2016; 7(4): 142-146.
Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-NoDerivatives» («Атрибуция — Некоммерческое использование — Без производных произведений») 4.0 Всемирная.
© АННМО «Вопросы онкологии», Copyright (c) 2021