Ключевые слова
Как цитировать
Аннотация
Развитие современных высокочувствительных методов детекции мутаций позволило «жидкостной» биопсии стать полноценной альтернативой стандартной «тканевой» биопсии и войти в клиническую практику для неинвазивного анализа злокачественных новообразований. Чрезвычайно значимым приложением этого подхода стал мониторинг течения заболевания в ходе терапии. Целью данного исследования являлся анализ изменений циркулирующей в плазме свободной ДНК (цоДНК), происходящих в первые часы после начала терапии ингибиторами тирозинкиназы EGFR (EGFR-TKI). В исследование было включено 30 больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), вызванным мутациями в гене EGFR. От каждого пациента получали серийные образцы плазмы: непосредственно перед приемом первой таблетки и через 0.5, 1, 2, 3, 6, 12, 24, 36 и 48 часов после начала терапии. Концентрацию мутантных аллелей EGFR в плазме измеряли с помощью цифровой-капельной ДНК (ddPCR). Копии цоДНК, содержащие EGFR мутации, были обнаружены в стартовой точке у 25 из 30 (83%) участников исследования. Применение таргетного препарата ингибитора EGFR, приводило к немедленным колебаниям концентрации циркулирующих фрагментов, причем обнаруженные «паттерны» динамики можно было условно отнести к трем категориям: a) постепенное снижение уровня цоДНК; б) продолжающееся увеличение количества мутантных копий EGFR; в) чередующиеся всплески и падения концентрации цоДНK. В качестве единого контрольного пункта для измерения динамики цоДНК была выбрана точка «48 часов» после начала приема препарата. Двенадцать (50%) из 24 информативных пациентов показали снижение содержания цоДНК за этот период более чем на 25%; у всех этих пациентов рентгенологические исследования подтвердили стабилизацию (SD) или частичный регресс (PR) опухолевого процесса («контроль заболевания») в течение 8-12 следующих недель. У остальных 12 человек уровень EGFR-мутантной цоДНК либо возрос (n = 7), либо остался неизменным (n = 5). 10 из 12 пациентов с повышенным или стабильным уровнем цоДНК достигли объективного ответа опухоли через 4 недели, но только 5 из них по-прежнему демонстрировали «контроль заболевания» через 8-12 недель (p = 0.014 по сравнению с группой со снижением цоДНК). Падение количества циркулирующих мутантных копий EGFR также коррелировало с более длительной выживаемостью без прогрессирования (ВБП; 14.7 месяцев против 8.5 месяцев, p=0.013). Полученные данные свидетельствую о том, что мониторинг концентрации ДНК с EGFR-мутацией в плазме в течение первых часов терапии TKI может использоваться в качестве непосредственного (предиктора) ответа опухоли на лечение.
Библиографические ссылки
Abbosh C, Birkbak NJ, Wilson GA. et al. Phylogenetic ctDNA analysis depicts early-stage lung cancer evolution // Nature. 2017;545(7655):446–451.
Akhoundova D, Mosquera Martinez J, Musmann LE et al. The Role of the Liquid Biopsy in Decision-Making for Patients with Non-Small Cell Lung Cancer // Journal of clinical medicine. 2020;9(11):3674.
Anagnostou V, Forde PM, White JR et al. Dynamics of tumor and immune responses during immune checkpoint blockade in non–small cell lung cancer // Cancer research. 2019;79(6):1214–1225.
Ayeni D, Miller B, Kuhlmann A et al. Tumor regression mediated by oncogene withdrawal or erlotinib stimulates infiltration of inflammatory immune cells in EGFR mutant lung tumors // Journal for immunotherapy of cancer. 2019;7(1):1–15.
Bettegowda C, Sausen M, Leary R et al. Detection of circulating tumor DNA in early-and late-stage human malignancies // Science translational medicine. 2014;6(224):224ra24–224ra24.
Cayssials E, Torregrosa-Diaz J, Gallego-Hernanz P et al. Low‐dose tyrosine kinase inhibitors before treatment discontinuation do not impair treatment‐free remission in chronic myeloid leukemia patients: Results of a retrospective study // Cancer. 2020;126(15):3438–3447.
Charo LM, Eskander RN, Okamura R et al. Clinical implications of plasma circulating tumor DNA in gynecologic cancer patients // Molecular Oncology. 2021;15(1):67–79.
Conci N, Dall’Olio FG, Comellini V et al. «Lazarus effect» in patient affected by lung adenocarcinoma carrying EGFR, CTNNB1, MET exon 11 and PIK3CA mutations treated with gefitinib // Precision Cancer Medicine. 2020;3(23):1–5.
Ebert EBF, McCulloch T, Hansen KH et al. Clearing of circulating tumour DNA predicts clinical response to first line tyrosine kinase inhibitors in advanced epidermal growth factor receptor mutated non-small cell lung cancer // Lung Cancer. 2020;141:37–43.
Fukuhara T, Saito H, Furuya N et al. Evaluation of plasma EGFR mutation as an early predictor of response of erlotinib plus bevacizumab treatment in the NEJ026 study // EBioMedicine. 2020;57:102861.
Fung C, Chen X, Grandis JR, Duvvuri U. EGFR tyrosine kinase inhibition induces autophagy in cancer cells // Cancer biology & therapy. 2012;13(14):1417–1424.
Gobbini E, Swalduz A, Levra MG et al. Implementing ctDNA Analysis in the Clinic: Challenges and Opportunities in Non-Small Cell Lung Cancer // Cancers. 2020;12(11):3112.
Yu HA, Schoenfeld AJ, Makhnin A et al. Effect of osimertinib and bevacizumab on progression-free survival for patients with metastatic EGFR-mutant lung cancers: a phase 1/2 single-group open-label trial // JAMA oncology. 2020;6(7):1048–1054.
Jia Y, Li X, Jiang T et al. EGFR‐targeted therapy alters the tumor microenvironment in EGFR‐driven lung tumors: Implications for combination therapies // International journal of cancer. 2019;145(5):1432-1444.
Jiang M, Gu DN, Dai JJ et al. Dark side of cytotoxic therapy: Chemoradiation-induced cell death and tumor repopulation // Trends in cancer. 2020;6(5):419–431.
Kim JO, Shin JY, Kim SR et al. Evaluation of Two EGFR Mutation Tests on Tumor and Plasma from Patients with Non-Small Cell Lung Cancer // Cancers. 2020;12(4):785.
Langer CJ. The «lazarus response» in treatment-naive, poor performance status patients with non-small-cell lung cancer and epidermal growth factor receptor mutation // J Clin Oncol. 2009;27(9):1350–1354.
Moiseyenko VM, Procenko SA, Levchenko EV et al. High efficacy of first-line gefitinib in non-Asian patients with EGFR-mutated lung adenocarcinoma // Oncology Research and Treatment. 2010;33(5):231–238.
Molina-Vila MA, Stahel RA, Dafni U et al. Evolution and clinical impact of EGFR mutations in circulating free DNA in the BELIEF trial // Journal of Thoracic Oncology. 2020;15(3):416–425.
Nakamura Y, Sano K, Soda H et al. Pharmacokinetics of gefitinib predicts antitumor activity for advanced non-small cell lung cancer // Journal of Thoracic Oncology. 2010;5(9):1404–1409.
Normanno N, Denis MG, Thress KS et al. Guide to detecting epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations in ctDNA of patients with advanced non-small-cell lung cancer // Oncotarget. 2017;8(7):12501.
Ono M, Hirata A, Kometani T et al. Sensitivity to gefitinib (Iressa, ZD1839) in non-small cell lung cancer cell lines correlates with dependence on the epidermal growth factor (EGF) receptor/extracellular signal-regulated kinase 1/2 and EGF receptor/Akt pathway for proliferation // Molecular cancer therapeutics. 2004;3(4):465–472.
Phallen J, Leal A, Woodward BD et al. Early noninvasive detection of response to targeted therapy in non–small cell lung cancer // Cancer research. 2019;79(6):1204–1213.
Reece M, Saluja H, Hollington P et al. The use of circulating tumor DNA to monitor and predict response to treatment in colorectal cancer // Frontiers in genetics. 2019;10:1118.
Riediger AL, Dietz S, Schirmer U et al. Mutation analysis of circulating plasma DNA to determine response to EGFR tyrosine kinase inhibitor therapy of lung adenocarcinoma patients // Scientific reports. 2016;6(1):1–8.
Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations // Journal of clinical oncology. 2013;31(27):3327–3334.
Serkova NJ, Eckhardt SG. Metabolic imaging to assess treatment response to cytotoxic and cytostatic agents // Frontiers in oncology. 2016;6:152.
Strijker M, Soer EC, de Pastena M et al. Circulating tumor DNA quantity is related to tumor volume and both predict survival in metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma // International journal of cancer. 2020;146(5):1445–1456.
Venugopalan A, Lee M, Niu G et al. EGFR-targeted therapy results in dramatic early lung tumor regression accompanied by imaging response and immune infiltration in EGFR mutant transgenic mouse models // Oncotarget. 2016;7(34):54137.
Wu K, Chang Q, Lu Y et al. Gefitinib resistance resulted from STAT3-mediated Akt activation in lung cancer cells // Oncotarget. 2013;4(12):2430.
Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-NoDerivatives» («Атрибуция — Некоммерческое использование — Без производных произведений») 4.0 Всемирная.
© АННМО «Вопросы онкологии», Copyright (c) 2021