Изменения концентрации циркулирующей в плазме опухолевой ДНК в первые часы таргетной терапии позволяют прогнозировать ответ опухоли у пациентов с EGFR-зависимым раком легкого
pdf

Ключевые слова

НМРЛ
EGFR
циркулирующая опухолевая ДНК
терапия TKI
опухолевый ответ

Аннотация

Развитие современных высокочувствительных методов детекции мутаций позволило «жидкостной» биопсии стать полноценной альтернативой стандартной «тканевой» биопсии и войти в клиническую практику для неинвазивного анализа злокачественных новообразований. Чрезвычайно значимым приложением этого подхода стал мониторинг течения заболевания в ходе терапии.  Целью данного исследования являлся анализ изменений циркулирующей в плазме свободной ДНК (цоДНК), происходящих в первые часы после начала терапии ингибиторами тирозинкиназы EGFR (EGFR-TKI). В исследование было включено 30 больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), вызванным мутациями в гене EGFR. От каждого пациента получали серийные образцы плазмы: непосредственно перед приемом первой таблетки и через 0.5, 1, 2, 3, 6, 12, 24, 36 и 48 часов после начала терапии. Концентрацию мутантных аллелей EGFR в плазме измеряли с помощью цифровой-капельной ДНК (ddPCR). Копии цоДНК, содержащие EGFR мутации, были обнаружены в стартовой точке у 25 из 30 (83%) участников исследования. Применение таргетного препарата ингибитора EGFR, приводило к немедленным колебаниям концентрации циркулирующих фрагментов, причем обнаруженные «паттерны» динамики можно было условно отнести к трем категориям: a) постепенное снижение уровня цоДНК; б) продолжающееся увеличение количества мутантных копий EGFR; в) чередующиеся всплески и падения концентрации цоДНK. В качестве единого контрольного пункта для измерения динамики цоДНК была выбрана точка «48 часов» после начала приема препарата. Двенадцать (50%) из 24 информативных пациентов показали снижение содержания цоДНК за этот период более чем на 25%; у всех этих пациентов рентгенологические исследования подтвердили стабилизацию (SD) или частичный регресс (PR) опухолевого процесса («контроль заболевания») в течение 8-12 следующих недель. У остальных 12 человек уровень EGFR-мутантной цоДНК либо возрос (n = 7), либо остался неизменным (n = 5). 10 из 12 пациентов с повышенным или стабильным уровнем цоДНК достигли объективного ответа опухоли через 4 недели, но только 5 из них по-прежнему демонстрировали «контроль заболевания» через 8-12 недель (p = 0.014 по сравнению с группой со снижением цоДНК). Падение количества циркулирующих мутантных копий EGFR также коррелировало с более длительной выживаемостью без прогрессирования (ВБП; 14.7 месяцев против 8.5 месяцев, p=0.013). Полученные данные свидетельствую о том, что мониторинг концентрации ДНК с EGFR-мутацией в плазме в течение первых часов терапии TKI может использоваться в качестве непосредственного (предиктора) ответа опухоли на лечение.

https://doi.org/10.37469/0507-3758-2021-67-5-665-674
pdf

Библиографические ссылки

Abbosh C, Birkbak NJ, Wilson GA. et al. Phylogenetic ctDNA analysis depicts early-stage lung cancer evolution // Nature. 2017;545(7655):446–451.

Akhoundova D, Mosquera Martinez J, Musmann LE et al. The Role of the Liquid Biopsy in Decision-Making for Patients with Non-Small Cell Lung Cancer // Journal of clinical medicine. 2020;9(11):3674.

Anagnostou V, Forde PM, White JR et al. Dynamics of tumor and immune responses during immune checkpoint blockade in non–small cell lung cancer // Cancer research. 2019;79(6):1214–1225.

Ayeni D, Miller B, Kuhlmann A et al. Tumor regression mediated by oncogene withdrawal or erlotinib stimulates infiltration of inflammatory immune cells in EGFR mutant lung tumors // Journal for immunotherapy of cancer. 2019;7(1):1–15.

Bettegowda C, Sausen M, Leary R et al. Detection of circulating tumor DNA in early-and late-stage human malignancies // Science translational medicine. 2014;6(224):224ra24–224ra24.

Cayssials E, Torregrosa-Diaz J, Gallego-Hernanz P et al. Low‐dose tyrosine kinase inhibitors before treatment discontinuation do not impair treatment‐free remission in chronic myeloid leukemia patients: Results of a retrospective study // Cancer. 2020;126(15):3438–3447.

Charo LM, Eskander RN, Okamura R et al. Clinical implications of plasma circulating tumor DNA in gynecologic cancer patients // Molecular Oncology. 2021;15(1):67–79.

Conci N, Dall’Olio FG, Comellini V et al. «Lazarus effect» in patient affected by lung adenocarcinoma carrying EGFR, CTNNB1, MET exon 11 and PIK3CA mutations treated with gefitinib // Precision Cancer Medicine. 2020;3(23):1–5.

Ebert EBF, McCulloch T, Hansen KH et al. Clearing of circulating tumour DNA predicts clinical response to first line tyrosine kinase inhibitors in advanced epidermal growth factor receptor mutated non-small cell lung cancer // Lung Cancer. 2020;141:37–43.

Fukuhara T, Saito H, Furuya N et al. Evaluation of plasma EGFR mutation as an early predictor of response of erlotinib plus bevacizumab treatment in the NEJ026 study // EBioMedicine. 2020;57:102861.

Fung C, Chen X, Grandis JR, Duvvuri U. EGFR tyrosine kinase inhibition induces autophagy in cancer cells // Cancer biology & therapy. 2012;13(14):1417–1424.

Gobbini E, Swalduz A, Levra MG et al. Implementing ctDNA Analysis in the Clinic: Challenges and Opportunities in Non-Small Cell Lung Cancer // Cancers. 2020;12(11):3112.

Yu HA, Schoenfeld AJ, Makhnin A et al. Effect of osimertinib and bevacizumab on progression-free survival for patients with metastatic EGFR-mutant lung cancers: a phase 1/2 single-group open-label trial // JAMA oncology. 2020;6(7):1048–1054.

Jia Y, Li X, Jiang T et al. EGFR‐targeted therapy alters the tumor microenvironment in EGFR‐driven lung tumors: Implications for combination therapies // International journal of cancer. 2019;145(5):1432-1444.

Jiang M, Gu DN, Dai JJ et al. Dark side of cytotoxic therapy: Chemoradiation-induced cell death and tumor repopulation // Trends in cancer. 2020;6(5):419–431.

Kim JO, Shin JY, Kim SR et al. Evaluation of Two EGFR Mutation Tests on Tumor and Plasma from Patients with Non-Small Cell Lung Cancer // Cancers. 2020;12(4):785.

Langer CJ. The «lazarus response» in treatment-naive, poor performance status patients with non-small-cell lung cancer and epidermal growth factor receptor mutation // J Clin Oncol. 2009;27(9):1350–1354.

Moiseyenko VM, Procenko SA, Levchenko EV et al. High efficacy of first-line gefitinib in non-Asian patients with EGFR-mutated lung adenocarcinoma // Oncology Research and Treatment. 2010;33(5):231–238.

Molina-Vila MA, Stahel RA, Dafni U et al. Evolution and clinical impact of EGFR mutations in circulating free DNA in the BELIEF trial // Journal of Thoracic Oncology. 2020;15(3):416–425.

Nakamura Y, Sano K, Soda H et al. Pharmacokinetics of gefitinib predicts antitumor activity for advanced non-small cell lung cancer // Journal of Thoracic Oncology. 2010;5(9):1404–1409.

Normanno N, Denis MG, Thress KS et al. Guide to detecting epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations in ctDNA of patients with advanced non-small-cell lung cancer // Oncotarget. 2017;8(7):12501.

Ono M, Hirata A, Kometani T et al. Sensitivity to gefitinib (Iressa, ZD1839) in non-small cell lung cancer cell lines correlates with dependence on the epidermal growth factor (EGF) receptor/extracellular signal-regulated kinase 1/2 and EGF receptor/Akt pathway for proliferation // Molecular cancer therapeutics. 2004;3(4):465–472.

Phallen J, Leal A, Woodward BD et al. Early noninvasive detection of response to targeted therapy in non–small cell lung cancer // Cancer research. 2019;79(6):1204–1213.

Reece M, Saluja H, Hollington P et al. The use of circulating tumor DNA to monitor and predict response to treatment in colorectal cancer // Frontiers in genetics. 2019;10:1118.

Riediger AL, Dietz S, Schirmer U et al. Mutation analysis of circulating plasma DNA to determine response to EGFR tyrosine kinase inhibitor therapy of lung adenocarcinoma patients // Scientific reports. 2016;6(1):1–8.

Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations // Journal of clinical oncology. 2013;31(27):3327–3334.

Serkova NJ, Eckhardt SG. Metabolic imaging to assess treatment response to cytotoxic and cytostatic agents // Frontiers in oncology. 2016;6:152.

Strijker M, Soer EC, de Pastena M et al. Circulating tumor DNA quantity is related to tumor volume and both predict survival in metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma // International journal of cancer. 2020;146(5):1445–1456.

Venugopalan A, Lee M, Niu G et al. EGFR-targeted therapy results in dramatic early lung tumor regression accompanied by imaging response and immune infiltration in EGFR mutant transgenic mouse models // Oncotarget. 2016;7(34):54137.

Wu K, Chang Q, Lu Y et al. Gefitinib resistance resulted from STAT3-mediated Akt activation in lung cancer cells // Oncotarget. 2013;4(12):2430.

Лицензия Creative Commons

Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-NoDerivatives» («Атрибуция — Некоммерческое использование — Без производных произведений») 4.0 Всемирная.

Copyright (c) 2021 Александр Мартьянов, Федор Моисеенко, Альбина Жабина , Татьяна Соколова, Сергей Белухин, Татьяна Лайдус, Максимч Холматов, Владислав Тюрин, Никита Волков, Екатерина Кулигина, Григорий Янус