Иммунное микроокружение в серозных карциномах яичника высокой степени злокачественности: ассоциация с молекулярными характеристиками и ответ на стандартную неоадъювантную терапию
pdf

Ключевые слова

иммунное микроокружение
лимфоцитарная инфильтрация
мутация TP53
неоадъювантная терапия
рак яичника
транскрипционный профиль

Как цитировать

Соколенко, А., Иванцов, А., Городнова, Т., Котив, Х., Бизин, И., & Имянитов, Е. (2023). Иммунное микроокружение в серозных карциномах яичника высокой степени злокачественности: ассоциация с молекулярными характеристиками и ответ на стандартную неоадъювантную терапию. Вопросы онкологии, 69(1), 74–81. https://doi.org/10.37469/0507-3758-2023-69-1-74-81

Аннотация

Актуальность. Эффект химиотерапии на опухоль не ограничивается механистическим взаимодействием между противоопухолевым препаратом и трансформированной клеткой. Воздействие цитостатических препаратов провоцирует целый спектр изменений в иммунном микроокружении.
Цель исследования – проанализировать профиль экспрессии иммунных и воспалительных молекул, а также выраженность воспалительной инфильтрации в серозных карциномах яичника высокой степени злокачественности, которые подвергались стандартной платиносодержащей неоадъювантной химиотерапии, и сопоставить результаты молекулярного и морфологического анализа с клиническим ответом на лечение.
Материалы и методы. В исследование было включено 36 пациенток, которые получали стандартную комбинацию паклитаксела и карбоплатина в качестве предоперационной терапии. От пациенток было получено 25 образцов первичных хемонаивных опухолей и 28 постоперационных образцов остаточных тканей. Образцы РНК были проанализированы методом таргетного РНК-секвенирования с использованием панели Human Inflammation and Immunity Transcriptome QIAseq Targeted RNA Panel (Qiagen, USA). Оценка иммуновоспалительной инфильтрации была выполнена с использованием балльной системы от 0 до 3 (0 – нет инфильтрации, 1 – минимальная инфильтрация, 2 – фокальная инфильтрация, 3 – распространенная инфильтрация). 107 первичных и резидуальных карцином были доступны для сопоставления типа мутации TP53 и выраженности инфильтрации. Анализ мутаций TP53 выполнялся методом высокопроизводительного секвенирования. Еще 38 первичных карцином яичника были подвергнуты таргетному секвенированию с использованием панели SeqCap EZ CNV/LOH Backbone Design для анализа нарушений копийности хромосом и построения профилей хромосомной нестабильности.
Результаты. Выраженность лимфоцитарной инфильтрации в опухолях до и после неоадъювантной терапии не коррелировала с клиническим ответом на стандартную комбинацию паклитаксела и карбоплатина. В хемонаивных карциномах с высоким содержанием лимфоцитов наблюдалась гиперэкспрессия мРНК CD3E, CXCL13, LYZ, CCL5, CD27, CD3D, IL2RG, CD2 и SELL. В остаточных послеоперационных тканях с высокой лимфоцитарной инфильтрацией были повышены уровни мРНК CCL18, CXCL13, CD27, LYZ, RUNX3 и SELL. В хемонаивных опухолях с миссенс-мутациями TP53, по сравнению с другими мутациями, достоверно чаще наблюдалась высокая лимфоцитарная инфильтрация. Эффект типа мутации TP53 на выраженность инфильтрации усиливался в контексте хромосомной нестабильности: во всех карциномах, характеризовавшихся хромосомной нестабильностью non-BRCAness типа и с не-миссенс-мутациями, инфильтрация отсутствовала или была очень слабой (p = 0.03).
Выводы: Профиль мРНК иммунных и воспалительных молекул позволяет дифференцировать опухоли с высокой и низкой лимфоцитарной инфильтрацией; результаты исследования свидетельствую о возможной роли p53 в иммунном микроокружении.

https://doi.org/10.37469/0507-3758-2023-69-1-74-81
pdf

Библиографические ссылки

Binnewies M, Roberts EW, et al. Understanding the tumor immune microenvironment (TIME) for effective therapy. Nat Med. 2018;24(5):541-550. doi:10.1038/s41591-018-0014-x.

Man Y, Stojadinovic A, Mason J, et al. Tumor-infiltrating immune cells promoting tumor invasion and metastasis: existing theories. J Cancer. 2013;4:84-95. doi:10.7150/jca.5482.

Xiao Y, Freeman GJ. The microsatellite instable subset of colorectal cancer is a particularly good candidate for checkpoint blockade immunotherapy. Cancer Discov. 2015;5:16-8. doi:10.1158/2159-8290.CD-14-1397.

Goode EL, Block MS, Kalli KR, et al. Dose-response association of CD8+ Tumor-infiltrating lymphocytes and survival time in high-grade serous ovarian cancer. JAMA Oncol. 2017;3:e173290. doi:10.1001/jamaoncol.2017.3290.

Mesnage SJL, Auguste A, Genestie C, et al. Neoadjuvant chemotherapy (NACT) increases immune infiltration and programmed death-ligand 1 (PD-L1) expression in epithelial ovarian cancer (EOC). Ann Oncol. 2017;28:651-657. doi:10.1093/annonc/mdw625.

Galluzzi L, Buqué A, Kepp O, et al. Immunological effects of conventional chemotherapy and targeted anticancer agents. Cancer Cell. 2015;28(6):690-714. doi:10.1016/j.ccell.2015.10.012.

Vankerckhoven A, Baert T, Riva M, et al. Type of chemotherapy has substantial effects on the immune system in ovarian cancer. Transl Oncol. 2021;14(6):101076. doi:10.1016/j.tranon.2021.101076.

Sokolenko AP, Gorodnova TV, Bizin IV, et al. Molecular predictors of the outcome of paclitaxel plus carboplatin neoadjuvant therapy in high-grade serous ovarian cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol. 2021;88(3):439-450. doi:10.1007/s00280-021-04301-6.

Sassen S, Schmalfeldt B, Avril N, et al. Histopathologic assessment of tumor regression after neoadjuvant chemotherapy in advanced-stage ovarian cancer. Hum Pathol. 2007;38(6):926-34. doi:10.1016/j.humpath.2006.12.008.

Love MI, Huber W, Anders S. Moderated estimation of fold change and dispersion for RNA-seq data with DESeq2. Genome Biol. 2014;15(12):550. doi:10.1186/s13059-014-0550-8.

Yang M, Lu J, Zhang G, et al. CXCL13 shapes immunoactive tumor microenvironment and enhances the efficacy of PD-1 checkpoint blockade in high-grade serous ovarian cancer. J Immunother Cancer. 2021;9(1):e001136. doi:10.1136/jitc-2020-001136.

Araujo JM, Gomez AC, Aguilar A, et al. Effect of CCL5 expression in the recruitment of immune cells in triple negative breast cancer. Sci Rep. 2018;8(1):4899. doi:10.1038/s41598-018-23099-7.

Cardoso AP, Pinto ML, Castro F, et al. The immunosuppressive and pro-tumor functions of CCL18 at the tumor microenvironment. Cytokine Growth Factor Rev. 2021;60:107-119. doi:10.1016/j.cytogfr.2021.03.005.

Milner JJ, Toma C, Yu B, et al. Runx3 programs CD8+ T cell residency in non-lymphoid tissues and tumours. Nature. 2017;552(7684):253-7. doi:10.1038/nature24993.

Zumwalt TJ, Arnold M, Goel A, et al. Active secretion of CXCL10 and CCL5 from colorectal cancer microenvironments associates with GranzymeB+ CD8+ T-cell infiltration. Oncotarget. 2015;6(5):2981-91. doi:10.18632/oncotarget.3205.

Krisenko MO, Geahlen RL. Calling in SYK: SYK's dual role as a tumor promoter and tumor suppressor in cancer. Biochim Biophys Acta. 2015;1853(1):254-63. doi:10.1016/j.bbamcr.2014.10.022.

Fueyo J, Alonso MM, Parker Kerrigan BC, et al. Linking inflammation and cancer: the unexpected SYK world. Neuro Oncol. 2018;20(5):582-583. doi:10.1093/neuonc/noy036.

Elion DL, Cook RS. Harnessing RIG-I and intrinsic immunity in the tumor microenvironment for therapeutic cancer treatment. Oncotarget. 2018;9(48):29007-29017. doi:10.18632/oncotarget.25626.

Shi Y, Riese DJ, Shen J. The Role of the CXCL12/CXCR4/CXCR7 chemokine axis in cancer. Front Pharmacol. 2020;11:574667. doi:10.3389/fphar.2020.574667.

Weberpals JI, Pugh TJ, Marco‐Casanova P, et al. Tumor genomic, transcriptomic, and immune profiling characterizes differential response to first‐line platinum chemotherapy in high grade serous ovarian cancer. Cancer Med. 2021;10(9):3045-3058. doi:10.1002/cam4.3831.

Hwang HJ, Nam SK, Park H, et al. Prediction of TP53 mutations by p53 immunohistochemistry and their prognostic significance in gastric cancer. J Pathol Transl Med. 2020;54(5):378-386. doi:10.4132/jptm.2020.06.01.

Лицензия Creative Commons

Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-NoDerivatives» («Атрибуция — Некоммерческое использование — Без производных произведений») 4.0 Всемирная.

© АННМО «Вопросы онкологии», Copyright (c) 2023