卷 71 编号 1 (2025), ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ

卷 71 编号 1 (2025)

Спектр мутаций в генах репарации ДНК по механизму гомологичной рекомбинации при раке предстательной железы у российских пациентов

ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ

https://doi.org/10.37469/0507-3758-2025-71-1-OF-2180

已出版 28.02.2025

Аглая Геннадиевна Иевлева

ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова" Минздрава России

https://orcid.org/0000-0001-5454-5186

Светлана Николаевна Алексахина

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

https://orcid.org/0000-0002-2149-7728

Анна Петровна Соколенко

https://orcid.org/0000-0001-6304-1609

Екатерина Андреевна Отраднова

https://orcid.org/0009-0003-0158-1820

Алиса Сергеевна Никитина

https://orcid.org/0009-0008-9860-0771

Кира Антоновна Кашко

https://orcid.org/0009-0002-9410-9009

Мария Вячеславовна Сёмина

https://orcid.org/0009-0003-3206-2871

Анна Дмитриевна Шестакова

https://orcid.org/0000-0003-0649-9693

Екатерина Шотовна Кулигина

https://orcid.org/0000-0002-2396-6540

Александр Викторович Того

https://orcid.org/0000-0002-3830-8364

Евгений Наумович Имянитов

https://orcid.org/0000-0003-4529-7891

##article.numberofdownloads## 54

##article.numberofviews## 205

pdf (Русский)

关键词

рак предстательной железы
репарация ДНК по механизму гомологичной рекомбинации
наследственная предрасположенность
мутация

How to Cite

Иевлева, А. Г., Алексахина, С. Н., Соколенко, А. П., Отраднова, Е. А., Никитина, А. С., Кашко, К. А., Сёмина, М. В., Шестакова, А. Д., Кулигина, Е. Ш., Того, А. В., & Имянитов, Е. Н. (2025). Спектр мутаций в генах репарации ДНК по механизму гомологичной рекомбинации при раке предстательной железы у российских пациентов. VOPROSY ONKOLOGII, 71(1), OF–2180. https://doi.org/10.37469/0507-3758-2025-71-1-OF-2180

摘要

Введение. Повреждения в генах репарации по механизму гомологичной рекомбинации (Homologous Recombination Repair, HRR) играют значимую роль в патогенезе метастатического рака предстательной железы (РПЖ). Диагностика подобных нарушений имеет практическое значение, поскольку опухолевые клетки с дефектами HRR обладают повышенной чувствительностью к ДНК-повреждающим агентам и к PARP-ингибиторам. Цель. Анализ частоты и спектра наследственных и соматических мутаций в основных генах HRR у российских больных РПЖ.

Материалы и методы. При помощи таргетного секвенирования нового поколения в группе из 541 преимущественно агрессивного случая РПЖ была проанализирована последовательность 34 генов HRR. Материалом для анализа служили парные образцы ДНК, выделенные из лейкоцитов крови и архивных опухолевых тканей (n = 430), или только образцы опухоли (n = 61) или нормальных тканей (n = 50).

Результаты. Наследственные или соматические патогенные/предположительно патогенные варианты в каком-либо из 34 генов HRR были обнаружены у 102 из 541 (18,9 %) пациентов, больных РПЖ. У 102 больных была детектирована 121 мутация, большая часть из которых (72/121, 59,5 %) пришлась на герминальные варианты. Наиболее частыми оказались повреждения генов BRCA2 (25/121, 20,7 %), CDK12 (15,7 %), ATM (13,2 %), CHEK2 (11,6 %), NBN (7,4 %), BRCA1 (5,0 %), FANCM (4,1 %), RAD54L (3,3 %). В структуре повреждений BRCA2, CHEK2 и NBN преобладали наследственные дефекты (68,0, 92,9 и 66,7 % соответственно), в то время как 56,3 % обнаруженных вариантов ATM и все мутации CDK12 относились к соматическим нарушениям. Мутации ATM и CDK12 были представлены уникальными вариантами, в гене BRCA2 дважды была обнаружена нонсенс-замена p.Gln2157Ter.

Потеря гетерозиготности в опухолевой ткани или вторая соматическая мутация наблюдались у 9/13 (69,2 %) пациентов с герминальными вариантами BRCA2. Аналогичные показатели для генов ATM, CHEK2, NBN, BRCA1 насчитывают 57,1, 50,0, 40,0, 50,0 % соответственно.

Выводы. Частота мутаций в 34 генах HRR в агрессивных РПЖ составляет около 20 %. До 10 % метастатических РПЖ связаны с наследственными патогенными вариантами в генах BRCA2, CHEK2, NBN, ATM, BRCA1, PALB2. Также около 10 % распространенных РПЖ имеют значимые для выбора терапии наследственные или соматические повреждения генов HRR.

https://doi.org/10.37469/0507-3758-2025-71-1-OF-2180

##article.numberofdownloads## 54

##article.numberofviews## 205

pdf (Русский)

参考

Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021; 71(3): 209249. DOI: 10.3322/caac.21660.

Abida W., Campbell D., Patnaik A., et al. Non — BRCA DNA damage repair gene alterations and response to the PARP inhibitor rucaparib in metastatic castration — resistant prostate cancer: analysis from the phase II TRITON2 study. Clin Cancer Res. 2020; 26(11): 24872496. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-0394.

de Bono J., Mateo J., Fizazi K., et al. Olaparib for metastatic castration — resistant prostate cancer. N Engl J Med. 2020; 382(22): 20912102. DOI: 10.1056/NEJMoa1911440.

Smith M.R., Scher H.I., Sandhu S., et al. Niraparib in patients with metastatic castration — resistant prostate cancer and DNA repair gene defects (GALAHAD): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022; 23(3): 362-373.-DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00757-9.

de Bono J.S., Mehra N., Scagliotti G.V., et al. Talazoparib monotherapy in metastatic castration — resistant prostate cancer with DNA repair alterations (TALAPRO — 1): an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2021; 22(9): 12501264. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00376-4.

Stopsack K.H. Efficacy of PARP inhibition in metastatic castration — resistant prostate cancer is very different with non — BRCA DNA repair alterations: reconstructing prespecified endpoints for cohort B from the phase 3 PROfound trial of olaparib. Eur Urol. 2021; 79(4): 442 445. DOI: 10.1016/j.eururo.2020.09.024.

Mateo J., Porta N., Bianchini D., et al. Olaparib in patients with metastatic castration — resistant prostate cancer with DNA repair gene aberrations (TOPARPB): a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020; 21(1): 162174. DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30684-9.

Fallah J., Xu J., Weinstock C., et al. Efficacy of poly (ADP — ribose) polymerase inhibitors by individual genes in homologous recombination repair gene — mutated metastatic castration — resistant prostate cancer: a US Food and Drug Administration pooled analysis. J Clin Oncol. 2024; 42(14): 16871698. DOI: 10.1200/JCO.23.02105.

Pritchard C.C., Mateo J., Walsh M.F., et al. Inherited DNA — repair gene mutations in men with metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2016; 375(5): 44353.-DOI: 10.1056/NEJMoa1603144.

Robinson D., Van Allen E.M., Wu Y.M., et al. Integrative clinical genomics of advanced prostate cancer. Cell. 2015; 162(2): 454. DOI: 10.1016/j.cell.2015.06.053.

de Sarkar N., Dasgupta S., Chatterjee P., et al. Genomic attributes of homology — directed DNA repair deficiency in metastatic prostate cancer. JCI Insight. 2021; 6(23): e152789. DOI: 10.1172/jci.insight.152789.

Sokol E.S., Pavlick D., Khiabanian H., et al. Pan — cancer analysis of BRCA1 and BRCA2 genomic alterations and their association with genomic instability as measured by genome — wide loss of heterozygosity. JCO Precis Oncol. 2020; 4: 442465. DOI: 10.1200/po.19.00345.

Lang S.H., Swift S.L., White H., et al. A systematic review of the prevalence of DNA damage response gene mutations in prostate cancer. Int J Oncol. 2019; 55(3): 597616. DOI: 10.3892/ijo.2019.4842.

Darst B.F., Dadaev T., Saunders E., et al. Germline sequencing DNA repair genes in 5545 men with aggressive and nonaggressive prostate cancer. J Natl Cancer Inst. 2021; 113(5): 616625. DOI: 10.1093/jnci/djaa132.

Plym A., Dióssy M., Szallasi Z., et al. DNA repair pathways and their association with lethal prostate cancer in african american and european american men. JNCI Cancer Spectr. 2021; 6(1): pkab097. DOI: 10.1093/jncics/pkab097.

Lukashchuk N., Barnicle A., Adelman C.A., et al. Impact of DNA damage repair alterations on prostate cancer progression and metastasis. Front Oncol. 2023; 13: 1162644. DOI: 10.3389/fonc.2023.1162644.

Матвеев В.Б., Киричек А.А., Филиппова М.Г., et al. Влияние герминальных мутаций в генах BRCA2 и CHEK2 на время до развития кастрационной резистентности у больных метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы. Урология. 2019; 5: 7985. DOI: 10.18565/urology.2019.5.79-85.

[Matveev V.B., Kirichek A.A., Filippova M.G., et al. Impact of germline BRCA2 and CHEK2 mutations on time to castration resistance in patients with metastatic hormone — naïve prostate cancer. Urology. 2019; 5: 7985.-DOI: 10.18565/urology.2019.5.79-85 (In Rus)].

Маилян О.А., Калпинский А.С., Решетов И.В., et al. Определение распространенности мутаций в генах репарации ДНК в российской популяции у больных метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы. Онкоурология. 2022; 18(3): 6066. DOI: 10.17650/1726-9776-2022-18-3-60-66.

[Mailyan O.A., Kalpinsky A.S., Reshetov I.V., et al. Prevalence of mutations in DNA repair genes in Russian patients with metastatic castration — resistant prostate cancer. Oncourology. 2022; 18(3): 6066. DOI: 10.17650/1726-9776-2022-18-3-60-66 (In Rus)].

Ni Raghallaigh H., Eeles R. Genetic predisposition to prostate cancer: an update. Familial Cancer. 2022; 21: 101114. DOI: 10.1007/s10689-021-00227-3.

Kote — Jarai Z., Jugurnauth S., Mulholland S., et al. A recurrent truncating germline mutation in the BRIP1/FANCJ gene and susceptibility to prostate cancer. Br J Cancer. 2009; 100(2): 42630. DOI: 10.1038/sj.bjc.6604847.

Ledet E.M., Antonarakis E.S., Isaacs W.B., et al. Germline BLM mutations and metastatic prostate cancer. Prostate. 2020; 80(2): 235237. DOI: 10.1002/pros.23924.

Stempa K., Wokołorczyk D., Kluźniak W., et al. Do BARD1 mutations confer an elevated risk of prostate cancer? Cancers (Basel). 2021; 13(21): 5464. DOI: 10.3390/cancers13215464.

Otahalova B., Volkova Z., Soukupova J., et al. Importance of germline and somatic alterations in human MRE11, RAD50, and NBN genes coding for MRN complex. Int J Mol Sci. 2023; 24(6): 5612. DOI: 10.3390/ijms24065612.

Imyanitov E.N. Cytotoxic and targeted therapy for BRCA1/2 — driven cancers. Hered Cancer Clin Pract. 2021; 19(1): 36.-DOI: 10.1186/s13053-021-00193-y.

Póti Á., Gyergyák H., Németh E., et al. Correlation of homologous recombination deficiency induced mutational signatures with sensitivity to PARP inhibitors and cytotoxic agents. Genome Biol. 2019; 20(1): 240. DOI: 10.1186/s13059-019-1867-0.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

Most read articles by the same author(s)

Лилия Сергеевна Бабошкина, Светлана Анатольевна Проценко, Алексей Викторович Новик, Дилором Хамидовна Латипова, Кристина Юрьевна Капуста, Денис Львович Стрекалов, Анна Игоревна Семенова, Гульфия Мидхатовна Телетаева, Татьяна Юрьевна Семиглазова, Евгений Наумович Имянитов, Новые терапевтические подходы для опухолей с мутациями генов семейства RAS (клиническое исследование NТО-RAS) , VOPROSY ONKOLOGII: 卷 70 编号 5 (2024)
Екатерина Шотовна Кулигина, Григорий Аркадьевич Янус, Александр Сергеевич Мартьянов, Юлий Андреевич Горгуль, Екатерина Олеговна Степанова, Федор Владимирович Моисеенко, Евгений Наумович Имянитов, Циркулирующие опухолевые ДНК как экспресс-маркер эффективности таргетной и химиотерапии , VOPROSY ONKOLOGII: 卷 69 编号 5 (2023)
Гульфия Мидхатовна Телетаева, Екатерина Александровна Дегтярёва, Анна Игоревна Семенова, Татьяна Юрьевна Семиглазова, Артур Юрьевич Малыгин, Аглая Геннадиевна Иевлева, Евгений Наумович Имянитов , Молекулярно-генетический профиль колоректального рака: клиническое значение типичных и агностических мутаций , VOPROSY ONKOLOGII: 卷 70 编号 5 (2024)
Александра Алексеевна Анускина, Наталья Владимировна Митюшкина, Владислав Ильич Тюрин, Елена Васильевна Преображенская, Анна Дмитриевна Шестакова, Софья Сергеевна Шульга, Наталия Александровна Бордовская, Анна Сергеевна Шишкина, Евгений Наумович Имянитов, Анализ клинически значимых изменений в генах FGFR2/3 при уротелиальном раке , VOPROSY ONKOLOGII: 卷 70 编号 1 (2024)
Владимир Федорович Семиглазов, Петр Владимирович Криворотько, Татьяна Юрьевна Семиглазова, Елена Владимировна Артамонова, Анна Сергеевна Артемьева, Светлана Геннадьевна Багрова, Лариса Владимировна Болотина, Елена Михайловна Бит-Сава, Алла Александровна Божок, Любовь Юрьевна Владимирова, Вера Андреевна Горбунова, Айкуи Карапетовна Геокчян-Кждрян, Наталья Владимировна Деньгина, Людмила Григорьевна Жукова, Азиз Дильшодович Закиряходжаев, Евгений Наумович Имянитов, Ирина Владимировна Колядина, Ирина Альбертовна Королева, Асель Галимовна Кудайбергенова, Алексей Георгиевич Манихас, Сергей Николаевич Новиков, Рашида Вахидовна Орлова, Руслан Маликович Палтуев, Александр Валерьевич Петровский, Анастасия Анатольевна Пароконная, Сергей Михайлович Портной, Григорий Александрович Раскин, Валерий Витальевич Родионов, Никита Александрович Савелов, Владислав Владимирович Семиглазов, Марина Борисовна Стенина, Калдыгуль Кабаковна Смагулова, Даниил Львович Строяковский, Эльдар Эскендерович Топузов, Оксана Петровна Трофимова, Мона Александровна Фролова, Ольга Сергеевна Ходорович, Юлиана Сергеевна Шатова, I Cанкт-Петербургский международный консенсус по диагностике и лечению рака молочной железы «Белые ночи 2024» , VOPROSY ONKOLOGII: 卷 70 编号 6 (2024)
Анна Викторовна Агаева, Людмила Евгеньева Валькова, Мария Андреевна Заярная, Елена Федоровна Потехина, Дмитрий Васильевич Богданов, Евгений Наумович Имянитов, Михаил Юрьевич Вальков, Прогностическое значение отдельных иммуногистохимических маркеров при раке молочной железы: углубленный эпидемиологический анализ по данным Архангельского регистра рака , VOPROSY ONKOLOGII: 卷 70 编号 3 (2024)
Татьяна Васильевна Городнова, Анна Петровна Соколенко, Христина Богдановна Котив, Александр Олегович Иванцов, Сергей Валерьевич Кондратьев, Игорь Викторович Берлев, Евгений Наумович Имянитов, Платинорезистентность после неоадъювантной химиотерапии , VOPROSY ONKOLOGII: 卷 70 编号 1 (2024)
Азат Инзирович Муртазин, Светлана Николаевна Алексахина, Анна Дмитриевна Шестакова, Евгений Владимирович Левченко, Евгений Наумович Имянитов, Перспективы таргетной терапии KRAS-мутированных карцином легкого , VOPROSY ONKOLOGII: 卷 70 编号 6 (2024)
Анна Петровна Соколенко, Татьяна Васильевна Городнова, Христина Богдановна Котив, Игорь Викторович Берлев, Евгений Наумович Имянитов, Тип мутаций TP53 и длительность бесплатинового интервала у пациенток с серозными карциномами яичника высокой степени злокачественности , VOPROSY ONKOLOGII: 卷 70 编号 3 (2024)
Анна Юрьевна Смирнова, Евгений Николаевич Суспицын, Евгений Наумович Имянитов, Маргарита Борисовна Белогурова, Юлия Валерьевна Диникина, Атипическая тератоид-рабдоидная опухоль центральной нервной системы у ребенка первого года жизни: описание клинического случая , VOPROSY ONKOLOGII: 卷 70 编号 1 (2024)

1 2 > >>