ЭФФЕКТЫ КОМБИНАЦИИ РАПАМИЦИНА С ДОКСОРУБИЦИНОМ И ПАКЛИТАКСЕЛОМ НА МОДЕЛЯХ ПЕРЕВИВАЕМЫХ ОПУХОЛЕЙ У МЫШЕЙ
PDF

Ключевые слова

РАПАМИЦИН
ПАКЛИТАКСЕЛ
ДОКСОРУБИЦИН
ПЕРЕВИВАЕМЫЕ ОПУХОЛИ МЫШЕЙ

Аннотация

Целью работы было исследование комбинированного применения ингибитора mTOR рапамицина с цитостатическими препаратами (доксорубицин и паклитаксел) на двух моделях перевиваемых опухолей - аденокарциномы молочной железы у самцов мышей FVB/N трансгенных по HER-2/neu и солидной карциномы Эрлиха у самцов мышей 129/Sv. Мышам со сформировавшимся опухолевым узлом внутрибрюшинно вводили рапамицин (суммарная доза 3,6 мг/кг), доксорубицин (суммарная доза 15 мг/кг), паклитаксел (суммарная доза 6 мг/кг) или их сочетания. Рапамицин проявлял собственную противоопухолевую активность, торможение роста опухоли достигало 42% в отношении аденокарциномы молочной железы и 57% для карциномы Эрлиха. Выявлена тенденция к увеличению противоопухолевой активности химиотерапевтических препаратов при добавлении рапамицина на обеих моделях. Было показано цитопротекторное действие ингибитора mTOR в отношении эпителия крипт тощей кишки при терапии опухолей доксорубицином и паклитакселом, выражавшееся в существенном снижении уровня апоптоза. Таким образом, выявленный защитный эффект ингибитора mTOR в отношении эпителия тонкого кишечника может быть использован для уменьшения энтеротоксического действия химиотерапевтических препаратов, без снижения их эффективности, что в перспективе может расширить возможности стандартного химиотерапевтического лечения и улучшить качество жизни онкологических пациентов.
https://doi.org/10.37469/0507-3758-2019-65-4-614-622
PDF

Библиографические ссылки

Hay N., Sonenberg N. Upstream and downstream of mTOR. Genes Dev. 2004; 18(16):1926-1945. DOI: 10.1101/gad.1212704

Blagosklonny MV. Aging: Ros or TOR. Cell Cycle. 2008; 7(21): 3344-3354. DOI: 10.4161/cc.7.21.6965

stanfel MN, shamieh Ls, Kaeberlein M, Kennedy BK. The ToR pathway comes of age. Biochim Biophys Acta. 2009; 1790(10):1067-1074. DOI: 10.1016/j.bbagen.2009.06.007

Guertin DA, Sabatini DM. Defining the role of mTOR in cancer. Cancer Cell. 2007; 12(1):9-22. DOI: 10.1016/j.ccr.2007.05.008

Apontes P Leontieva OV, Demidenko ZN, Li F, Blagosklonny MV. Exploring long-term protection of normal human fibroblasts and epithelial cells from chemotherapy in cell culture. Oncotarget. 2011; 2(3):222-233. DOI: 10.18632/oncotarget.248

Conciatori F, Ciuffreda L, Bazzichetto C, et al. mTOR Cross-Talk in Cancer and Potential for Combination Therapy. Cancers (Basel). 2018; 10(1):23. DOI: 10.3390/cancers10010023

Blagosklonny MV. Rapalogs in cancer prevention: anti-aging or anticancer?. Cancer Biol Ther. 2012; 13(14):1349-1354. DOI: 10.4161/cbt.22859

Mondesire WH, Jian W, Zhang H, Ensor J, Hung MC, Mills GB, Meric-Bernstam F. Targeting mammalian target of rapamycin synergistically enhances chemotherapy-induced cytotoxicity in breast cancer cells. Clin Cancer Res. 2004; 10(20):7031-7042. DOI: 10.1158/1078-0432

Shafer A, Zhou C, Gehrig PA, Boggess JF, Bae-Jump VL. Rapamycin potentiates the effects of paclitaxel in endometrial cancer cells through inhibition of cell proliferation and induction of apoptosis. Int J Cancer. 2010; 126(5):1144-1154. DOI: 10.1002/ijc.24837

Юрова М.Н., Сафина Д.Р., Мизгирев И.В. Селективное ингибирование krasсигнального каскада при комбинированном воздействии низких доз рапами-цина и паклитаксела in vivo // Успехи молекулярной онкологии. - 2018. -Т.5. - № 2. - С. 42-49.

van Leeuwen IM. Cyclotherapy: opening a therapeutic window in cancer treatment. Oncotarget. 2012;3(6):596-600. DOI: 10.18632/oncotarget.524

Kranz D, Dobbelstein M. A killer promoting survival: p53 as a selective means to avoid side effects of chemotherapy. Cell Cycle. 2012; 11(11):2053-4. DOI: 10.4161/cc.20698

Panchenko AV, Popovich IG, Trashkov AP, Egormin PA, Yurova MN, Tyndyk ML, Gubareva EA, Artyukin IN, Vasiliev AG, Khaitsev NV, Zabezhinski MA, Anisimov VN. Biomarkers of aging, life span and spontaneous carcinogenesis in the wild type and HER-2 transgenic FVB/N female mice. Biogerontology. 2016; 17(2):317-24. DOI: 10.1007/s10522-015-9611-y

Wang H, Li D, Li X, et al. Mammalian target of rapamycin inhibitor RAD001 sensitizes endometrial cancer cells to paclitaxel-induced apoptosis via the induction of autophagy. Oncology Letters. 2016; 12(6):5029-5035. DOI: 10.3892/ol.2016.5338

Zou H, Li L, Garcia Carcedo I, et al. Synergistic inhibition of colon cancer cell growth with nanoemulsion-loaded paclitaxel and PI3K/mTOR dual inhibitor BEZ235 through apoptosis. International Journal of Nanomedicine. 2016; 11:1947-1958. DOI: 10.2147/IJN.S100744

Piguet AC, semela D, Keogh A, Wilkens L, stroka D, Stoupis C, et al. Inhibition of mTOR in combination with doxorubicin in an experimental model of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2008; 49:78-87. DOI: 10.1016/j.jhep.2008.03.024

Iorio AL, Da Ros M, Pisano C, de Martino M, Genitori L, sardi I. Combined Treatment with Doxorubicin and Rapamycin Is Effective against In Vitro and In Vivo Models of Human Glioblastoma. J Clin Med. 2019; 8(3):331. DOI: 10.3390/jcm8030331

Campone M, Levy V, Bourbouloux E, et al. Safety and pharmacokinetics of paclitaxel and the oral mTOR inhibitor everolimus in advanced solid tumours. British Journal of Cancer. 2009; 100(2):315-321. DOI: 10.1038/sj.bjc.6604851

Hurvitz SA, Dalenc F, Campone M, et al. A Phase 2 study of everolimus combined with trastuzumab and paclitaxel in patients with HER2-overex-pressing advanced breast cancer that progressed during prior trastuzumab and taxane therapy. Breast Cancer Res Treat. 2013; 141:437446. DOI: 10.1007/s10549-013-2689-5

Bent EH, Gilbert LA, Hemann MT. A senescence secretory switch mediated by PI3K/AKT/mTOR activation controls chemoprotective endothelial secretory responses. Genes Dev. 2016; 30(16):1811-1821.

Song Y Xue H, Liu TT, Liu JM, Chen D. Rapamycin plays a neuroprotective effect after spinal cord injury via antiinflammatory effects. J Biochem Mol Toxicol. 2015; 29(1):29-34. DOI: 10.1002/jbt.21603

Wang Z, Song L, Zhang H, Yuan N, Zhang S. [Rapamycin decreases irradiation-induced hematopoietic system damage]. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2015; 36(4):321-5. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2015.04.014

Лицензия Creative Commons

Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-NoDerivatives» («Атрибуция — Некоммерческое использование — Без производных произведений») 4.0 Всемирная.

Copyright (c) 2019 Мария Юрова, Маргарита Тындык, Екатерина Губарева, Елена Федорос, Виктор Анисимов