How to Cite
摘要
В статье представлена клинико-генетическая характеристика наследственных форм ретинобластомы (РБ). Тестирование мутаций в гене RB1 было проведено у 85 детей с рБ и 156 их родственников. Использование секвенирования нового поколения (NGS), тест-системы MLPA (мультиплексной лигазозависимой амплификации) позволило выявить герминальные мутации у 96,4% (27/28) детей с бинокулярной РБ и у 21% (12/57) с монокулярной РБ. У больных обнаружены различные типы мутаций в гене RB1 и изучена соответствующая им клиническая картина заболевания. В большинстве случаев наследственная РБ развивается с высокой пенетрантностью и заболевание протекает в тяжелой форме. Однако при некоторых типах мутаций РБ имеет неполную пенетрантность и экспрессивность и может протекать в более мягкой форме. В семьях носителей мутаций сайта сплайсинга: с.607+1G>T (интрон 6); c.1422-8delT (экзон 16); g.61807 G>A (экзон 9); миссенс-мутации: с.1364 G >с (14 экзон); с.1981 с >Т (20 экзон), унаследованных от непораженных отцов, носителей этих мутаций, отмечалась неполная пенетрантность проявления заболевания. Среди всех тестированных детей герминальные мутации выявлены в 45,8% (39/85), которые в 41% (16/39) случаев локализовались в экзонах 12-18,19-23. один случай мозаичной мутации в гене RB1 был обнаружен у ребенка с монокулярной РБ. Спектр выявленных мутаций указывает на важность генетического тестирования всех пациентов с РБ, которое позволяет выявлять бессимптомных носителей низкопенетрантных мутаций, герминальный мозаицизм, осуществлять раннюю диагностику и индивидуальное планирование лечения.
参考
Злокачественные новообразования в России в 2011 году (заболеваемость и смертность) // под ред. В. И. Чиссова, В. В. Старинского, Г. В. Петровой - М., 2013.
Козлова В.М., Казубская Т.П., Соколова И.Н., Алексеева Е.А и др. Ретинобластома: диагностика и генетическое консультирование // Онкопедиатрия. - 2015. - Т. 2. -№ 1. - С. 30-38.
Babenko О., Nemtsova M., Kozlova V., Brovkina A. Molecular analysis of RB1 gene mutations, loss of heterozygosity and methylation pattern on retinoblastoma patients // Abstr of ESHG. Amsterdam, Netherlands, 2000. - P. 159.
Bojinova R.I., Schorderet D.F., Addor M.C. et al. Further delineation of the facial 13q14 deletion syndrome in 13 retinoblastoma patients // Ophthalmic Genet. - 2001. - Vol. 22. -P. 11-18.
Corson T.W., Gallie B.L. One hit, two hits, three hits, more? Genomic changes in the development of retinoblastoma // Genes Chromosomes Cancer. - 2007. - Vol. 46. - P. 617-634.
Dimaras H., Corson T.W., Cobrinik D. et al. Retinoblastoma // Nat. Rev. Dis. Prim. -2015. - P. 15062.
Dimaras H., Khetan V., Halliday W. et al. Loss of RB1 induces non-proliferative retinoma: increasing genomic instability correlates with progression to retinoblastoma // Hum. Mol. Genet. - 2008. - Vol. 17. - P. 1363-1372.
Dryja T.P., Morrow J.F., Rapaport J.M. Quantification of the paternal allele bias for new germline mutations in the retinoblastoma gene // Hum Genet. - 1997. - Vol. 100. -P. 446 449.
Eloy P., Dehainault C., Sefta M. et al. A parent-of-origin effect impacts the phenotype in low penetrance retinoblastoma families segregating the c.1981C>T, p.Arg661Trp mutation of RB1 // PLoS Genet. - 2016. - Vol. 12. - № 2.
Harbour J.W. Overview of RB gene mutations in patients with retinoblastoma // Ophthalmology. - 1998. - Vol. 105. - P. 1442-1447.
Kivela T., Tuppurainen K., Riikonen P., Vapalahti M. Retinoblastoma associated with chromosomal 13q14 deletion mosaicism // Ophthalmology. - 2003. - Vol. 110. - P. 1983-1987.
Klutz M., Brockmann D., Lohmann D.R. A parent-of-origin effect in two families with retinoblastoma is associated with a distinct splice mutation in the RB1 gene // Am. J. Hum Genet. - 2002. - Vol. 71. - P. 174-179.
Kooi I.E., Mol B.M., Massink M.P., De Jong M.C. et al. A meta-analysis of retinoblastoma copy numbers refines the list of possible driver genes involved in tumor progression // PLoS One. - 2016. - № 11. - e0153323.
Lohmann D.R. RB1 gene mutations in retinoblastoma // Hum. Mutat. - 1999. - Vol. 14. -P. 283-288.
McEvoy J., Nagahawatte P., Finkelstein D., Richards-Yutz J. et al. RB1 gene inactivation by chromothripsis in human retinoblastoma // Oncotarget. - 2014. - Vol. 30. - № 5. - Р. 438-450.
Moreno F., Sinaki B., Fandino A. et al. A population-based study of retinoblastoma incidence and survival in Argentine children // Pediatr Blood Cancer. - 2014. - Vol. 61. -P. 1610-1615.
Mulvihill J.J. Childhood cancer, the environment and heredity. Principles and Practice of Pediatric Oncology. - Second Edition, 1993. - P. 11.
Murphree A.L., Triche T.J. An epigenomic mechanism in retinoblastoma: the end of the story? // Genome Med. - 2012. - Vol. 4. - P. 15.
Rushlow D.E., Mol B.M., Kennett J.Y. et al. Characterisation of retinoblastomas without RB1 mutations: Genomic, gene expression, and clinical studies // Lancet Oncol. - 2013. -Vol. 14. - № 4. - P. 327-334.
Rushlow D., Piovesan B. et al. Detection of mosaic RB1 mutations in families with retinoblastoma // Hum Mutat. - 2009. - Vol. 30. - № 5. - P. 842-851.
Schuler A., Weber S., Neuhauser M. et al. Age at diagnosis of isolated unilateral retinoblastoma does not distin guish patients with and without a constitutional RB1 gene mutation but is influenced by a parent-of-origin effect // Eur. J. Cancer. - 2005. - Vol. 41. - P. 735-740.
Theriault B.L., Dimaras H., Gallie BL. et al. The genomic landscape of retinoblastoma: a review // Clin. Exp. Ophthalmol. - 2014. - Vol. 42. - P. 33-52.
Tomar S., Sethi R., Sundar G. et al. Mutation spectrum of RB1 mutations in retinoblastoma cases from Singapore with implications for genetic management and counselling // PLoS One. - 2017. - Vol. 12. - № 6. - P. 1-23.
Valverde J.R., Alonso J., Palacios I. et al. RB1 gene mutation up-date, a meta-analysis based on 932 reported mutations available in a searchable database // BMC-Genet. - 2005. - Vol. 6. - P. 53.
Zhang J., Benavente C.A., McEvoy J. et al. A novel retinoblastoma therapy from genomic and epigenetic analyses // Nature. - 2012. - Vol. 481. - P. 329-334.
Zhu X.P., Dunn J.M., Phillips R.A. et al. Preferential germ-line mutation of the paternal allele in retinoblastoma // Nature. - 1989. - Vol. 340. - P. 312-313.
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
© АННМО «Вопросы онкологии», Copyright (c) 2018