How to Cite
摘要
Актуальность: Циркадианные ритмы являются механизмом адаптации к смене дня и ночи. На клеточном уровне они поддерживаются за счет осцилляций транскрипции часовых генов Bmal1, 2, Clock и Npas2, Per1–3, Cry1, 2; синхронизация ритмов в организме происходит с участием «гормона темноты» мелатонина. Накоплены надежные данные о том, что нарушения биологических «часов» на клеточном и/или организменном уровне связаны с канцерогенезом, однако экспериментальные исследования в этом направлении остаются недостаточными.
Цель: Оценить влияние постоянного освещения и введения мелатонина на химически индуцированный канцерогенез у мышей и экспрессию часовых генов и белков в нормальной и опухолевой ткани легкого.
Материалы и методы: Опухоли легкого были индуцированы уретаном у 120 мышей-самцов линии SHR. С первых суток опыта животные содержались при постоянном (LL) или стандартном освещении (LD); половина животных при каждом световом режиме получала мелатонин (MT) ежедневно в дозе 20 мг/л в течение 45 недель опыта c питьевой водой ночью. В конце эксперимента оценивали частоту и множественность опухолей легкого различных размеров. Экспрессию часовых генов Clock, Bmal1, Cry1 оценивали в образцах опухолей и нормальной ткани легкого с использованием метода ПЦР в режиме реального времени; содержание белков BMAL1, CLOCK, CRY1 и PER2 определяли с помощью иммуногистохимии. Статистическую обработку данных проводили с помощью программ MS Excel 2007, GraphPad Prism 6.0 с использованием общепринятых статистических критериев.
Результаты: Число животных с опухолями легкого составило от 89 до 100% в различных группах. Опухоли крупного размера (> 2 мм) статистически значимо чаще наблюдались у животных группы LL (62 опухоли из 294, 21,1%), чем в группе LD (59 опухолей из 405, 14,6%, р=0,0245). Введение экзогенного мелатонина при постоянном освещении статистически значимо уменьшало частоту крупных опухолей (28 опухолей из 320, 8,8%, р=0,0001 по сравнению с LL). В нормальной ткани легкого животных, содержащихся при постоянном освещении (LL), было выявлено повышение относительной экспрессии часовых генов по сравнению с группой LD: Bmal1 в 3,1 раза (p=0,02) и Cry1 в 3,6 раз (p=0,0002). Для гена Clock таких различий не обнаружено. Относительное содержание белков BMAL1 и CLOCK во всех вариантах опыта было выше в аденомах и аденокарциномах по сравнению с нормальной тканью.
Выводы: Выявлено, что постоянное освещение промотирует развитие химически индуцированных опухолей легкого, а введение мелатонина тормозит канцерогенез при постоянном освещении.
Установлено, что в опухолях легкого содержание белков-активаторов транскрипции BMAL1 и CLOCK возрастает по сравнению с нормальной тканью, тогда как повышения уровня экспрессии соответствующих генов в опухолях не наблюдалось.
参考
Cox KH, Takahashi JS. Circadian clock genes and the transcriptional architecture of the clock mechanism // J. Mol. Endocrinol. BioScientifica Ltd. 2019;63(4): R93–R102. https: // doi: 10.1530/JME-19-0153
Bollinger T, Schibler U. Circadian rhythms — from genes to physiology and disease // Swiss Med. Wkly. 2014;144: w13984. https: // doi: 10.4414/smw.2014.13984
Reiter RJ, Rosales-Corral SA, Tan D-X et al. Melatonin, a Full Service Anti-Cancer Agent: Inhibition of Initiation, Progression and Metastasis // Int. J. Mol. Sci. Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI). 2017;18(4). https: // doi: 10.3390/ijms18040843
Anisimov VN, Vinogradova IA, Panchenko AV et al. Light-at-night-induced circadian disruption, cancer and aging // Curr. Aging Sci. 2012;5(3):170–177. https: // doi: 10.2174/1874609811205030002
Megdal SP, Kroenke CH, Laden F et al. Night work and breast cancer risk: A systematic review and meta-analysis // Eur. J. Cancer. 2005;41(13):2023–2032. https: // doi: 10.1016/j.ejca.2005.05.010
Ye Y, Xiang Y, Ozguc FM et al. The Genomic Landscape and Pharmacogenomic Interactions of Clock Genes in Cancer Chronotherapy // Cell Syst. Howard Hughes Medical Institute. 2018;6(3):314-328.e2. https: // doi: 10.1016/j.cels.2018.01.013
Masri S, Papagiannakopoulos Th, Kinouchi K et al. Lung Adenocarcinoma Distally Rewires Hepatic Circadian Homeostasis // Cell. 2016;165(4):896–909. https: // doi: 10.1016/j.cell.2016.04.039
Tan X-M, Ye H, Yang K et al. Circadian variations of clock gene Per2 and cell cycle genes in different stages of carcinogenesis in golden hamster buccal mucosa // Sci. Rep. 2015;5(1):9997. https: // doi: 10.1038/srep09997
Schwimmer H, Metzer A, Pilosof Y et al. Light at night and melatonin have opposite effects on breast cancer tumors in mice assessed by growth rates and global DNA methylation // Chronobiol. Int. 2014;31(1):144–150. https: // doi: 10.3109/07420528.2013.842925
Dauchy RT, Xiang S, Mao L et al. Circadian and Melatonin Disruption by Exposure to Light at Night Drives Intrinsic Resistance to Tamoxifen Therapy in Breast Cancer // Cancer Res. 2014;74(15):4099–4110. https: // doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-3156
Baturin DA, Alimova IN, Anisimov VN et al. The effect of light regimen and melatonin on the development of spontaneous mammary tumors in HER-2/neu transgenic mice is related to a downregulation of HER-2/neu gene expression // Neuro Endocrinol. Lett. 2001;22(6):441–447.
Otálora BB, Madrid JA, Alvarez N et al. Effects of exogenous melatonin and circadian synchronization on tumor progression in melanoma-bearing C57BL6 mice // J. Pineal Res. 2008;44(3):307–315. https: // doi: 10.1111/j.1600-079X.2007.00531.x
Веснушкин Г.М, Плотникова Н.А., Семенченко А.В., Анисимов В.Н. Мелатонин угнетает канцерогенез легких, индуцируемый уретаном в мышей // Вопросы онкологии. 2006;52(2):164–168.
Mocchegiani E, Perissin L, Santarelli L et al. Melatonin administration in tumor-bearing mice (intact and pinealectomized) in relation to stress, zinc, thymulin and IL-2 // Int. J. Immunopharmacol. 1999;21(1):27–46. https: // doi: 10.1016/s0192-0561(98)00067-8
Fan C, Pan Yu, Yang Y et al. HDAC1 inhibition by melatonin leads to suppression of lung adenocarcinoma cells via induction of oxidative stress and activation of apoptotic pathways // J. Pineal Res. 2015;59(3):321–333. https: // doi: 10.1111/jpi.1226
Kontek R, Nowicka H. The modulatory effect of melatonin on genotoxicity of irinotecan in healthy human lymphocytes and cancer cells // Drug Chem. Toxicol. 2013;36(3):335–342. https: // doi: 10.3109/01480545.2012.737805
Plaimee P, Weerapreeyakul N, Barusrux S, Johns NP et al. Melatonin potentiates cisplatin-induced apoptosis and cell cycle arrest in human lung adenocarcinoma cells // Cell Prolif. 2015;48(1):67–77. https: // doi: 10.1111/cpr.12158
Papagiannakopoulos T, Bauer MR, Davidson SM et al. Circadian Rhythm Disruption Promotes Lung Tumorigenesis // Cell Metab. NIH Public Access. 2016;24(2):324–331. https: // doi: 10.1016/j.cmet.2016.07.001
Qiu M, Chen Y-B, Jin S et al. Research on circadian clock genes in non-small-cell lung carcinoma // Chronobiol. Int. 2019;36(6):739–750. https: // doi: 10.1080/07420528.2018.1509080
Shilts J, Chen G, Hughey JJ. Evidence for widespread dysregulation of circadian clock progression in human cancer // F1000Research. 2018;6:e4327. https: // doi: 10.7717/peerj.4327.
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
© АННМО «Вопросы онкологии», Copyright (c) 2021