How to Cite
摘要
Представлены результаты клинического и иммунологического исследования активной специфической иммунотерапии аутологичными незрелыми костномозговыми дендритными клетками (ДК) с фотодинамической терапией (ФДТ) и циклофосфамидом (ЦФ) больных диссеминированной меланомой, резистентных к стандартным методам лечения. В исследование включено 27 больных, получавших лечение в НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова с 2007 по 2016 г. Иммунотерапию ДК-вакциной проводили в режиме 21-дневных циклов. Методология проведения терапии заключалась в 1) приготовлении вакцинного препарата на основе костномозговых ДК с иммунофенотипом CD34-/CD14-/CD1a+/ CD83-/CD80-/+/CD86-/+/HLA-DR+2> введения за 3 дня до начала лечения ЦФ в дозе 300 мг внутримышечно для элиминации Т-лимфоцитов с иммуносупрессирующей активностью; 3) сеанса фотодинамической терапии 4) 5-кратном введении вакцинного препарата в облученные опухолевые очаги (разовая доза 1х106 ДК-клеток/кг массы тела больного). Клиническая и иммунологическая оценка эффективности ДК-ФДТ иммунотерапии была проведена у 27 больных диссеминированной меланомой, из них 14 (52%) получили 1-2 цикла ДК-ФДТ иммунотерапии, 13 (48%) - 3 и более циклов. Полный регресс не был зарегистрирован. Частичный регресс - у 2 пациентов (7,4%), стабилизация опухолевого процесса - у 8 больных (29,6%). У 17 (63%) пациентов наблюдалось прогрессирование заболевания. Установлено, что ДК-ФДТ иммунотерапия не вызывает нежелательных явлений (НЯ) 4-5 ст., у 4% пациентов зарегистрированы лейкоцитоз или лихорадка 3 ст., у 54% пациентов отмечены НЯ 1-2 ст. Иммунологический мониторинг выявил достоверное снижение иммунорегуляторного индекса за счет преобладания цитотоксиче-ских Т-лимфоцитов (ЦТЛ) в периферической крови больных с положительной клинической динамикой и тенденцию к увеличению абсолютного содержания активированных Т-хелперов и ЦТЛ на фоне низкого содержания регуляторных Т-лимфоцитов. Использование иммуномодулирующих эффектов ФДТ и ЦФ перед каждым 21-дневным циклом ДК-ФДТ иммунотерапии позволило достичь увеличения медианы общей выживаемости в 8,4 мес. у больных с исчерпанными возможностями стандартного лечения.
参考
Балдуева И.А., Новик А.В., Нехаева Т.Л. и соавт. Успехи и перспективы клеточной иммунотерапии метастатической меланомы кожи // Злокачественные опухоли. - 2015. - № 4. - С. 19-19.
Балдуева И.А., Моисеенко В.М., Гельфонд М.Л. и соавт. Разработка вакцины на основе костномозговых предшественников дендритных клеток (ДК), сенсибилизированных фотомодифицированной опухолью для лечения больных с диссеминированной меланомой кожи // Мед. иммунол. - 2011. - Т. 13. - С. 447.
Борунова А.А., Чкадуа Г.З., Заботина Т.Н., Кадагидзе З.Г. Изучение популяции CD16 лимфоцитов у онкологических больных на фоне вакцинотерапии // Мед. иммунол. - 2006. - Т. 8. - № 2-3. - С. 334.
Кадагидзе З.Г, Черткова А.И., Славина Е.Г. NKT-клетки и противоопухолевый иммунитет // Российский био-терапевтический журнал. - 2011. - Т. 10. - №3. - С. 9-15.
Моисеенко В.М., Балдуева И.А., Гельфонд М.Л. и соавт. Иммунотерапия костномозговыми предшественниками дендритных клеток, сенсибилизированных фотомодифицированными опухолевыми клетками in vivo, больных с диссеминированными солидными опухолями. - Медицинская технология, СПб., 2011. - 23 с.
Моисеенко В.М., Гельфонд М.Л., Балдуева И.А. и со-авт. Лечение диссеминированной меланомы вакциной на основе дендритных клеток, активированных опухолевыми клетками в состоянии фотоиндуцированного фотодитазином апоптоза // Рос. Биотер. Журнал. - 2009. - Т. 8. - № 2. - С. 37-38.
Bora C.R., Martinez L. Clinical development in dendritic cell based immunotherapy // J. Stem Cell Res. and Therap. - 2016. - Vol. 1. - Issue 2.
Dillman R. O., McClay E. F., Barth N. M. et al. Dendritic versus tumor cell presentation of autologous tumor antigens for active specific immunotherapy in metastatic melanoma: Impact on long-term survival by extent of disease at the time of treatment // Cancer Biother Radiopharm. - 2015. - Vol. 30. - Issue 5. - P187-194.
Dillman R.O., Nistor G.I., Cornforth A.N. Dendritic cell vaccines for melanoma: past, present and future // Melanoma Management - 2016. - Vol.3. - № 4. - P. 273-289.
Ellebaek E., Engell-Noerregaard L., Iversen T. Z. et al. Metastatic melanoma patients treated with dendritic cell vaccination, interleukin-2 and metronomic cyclophosphamide: Results from a phase ii trial // Cancer Immunol Immunother. - 2012. - Vol. 61- Issue 10. - P 1791-1804.
Hanks B.A. Immune evasion pathways and the design of dendritic cell-based cancer vaccines // Discovery Med. -2016. - Published on February.
Korbelik M. PDT-associated host response and its role in the therapy outcome // Lasers surg Med. - 2006. - Vol. 38. - Issue 5. - P. 500-508.
Korbelik M., Stott B., Sun J. Photodynamic therapy-generated vaccines: relevance of tumour cell death expression // Br J Cancer. - 2007. - Vol. 97 (10). - P. 13811387.
Lesterhuis W.L., de Vries J.M., Schreibelt G. et al. Route of administration modulates the induction of dendritic cell vaccine-induced antigen-specific T cells in advanced melanoma patients // Clin. Cancer Res. - 2016. - Vol. 17. - № 17. - P5725-5735.
Oshita C., Takikawa M., Kume A. et al. Dendritic cell-based vaccination in metastatic melanoma patients: Phase ii clinical trial // Oncol Rep. - 2012. - Vol. 28. -Issue 4. - P 1131-1138.
Radomski M., Zeh H.J., Edington H.D. et al. Prolonged intralymphatic delivery of dendritic cells through implantable lymphatic ports in patients with advance cancer // J. ImmonoTher. Cancer - 2016. - Vol. 4. - P. 24.
Ribas A., Camacho L. H., Lee S. M. et al. Multicenter phase ii study of matured dendritic cells pulsed with melanoma cell line lysates in patients with advanced melanoma // J. Transl. Med. - 2010. - Vol. 8. - I. 89.
Ridolfi L., Petrini M., Fiammenghi L. et al. Unexpected high response rate to traditional therapy after dendritic cell-based vaccine in advanced melanoma: Update of clinical outcome and subgroup analysis // Clin Dev Immunol. - 2010. - Vol. 2010. - I. 504979.
Robert C., Ribas A., Wolchok J. D. et al. Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembroli-zumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: A randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial // Lancet. - 2014. - Vol. 384. - I. 9948. - P 11091117.
Sasse A. D., Sasse E. C., Clark L. G. et al. Chemoimmu-notherapy versus chemotherapy for metastatic malignant melanoma // Cochrane Database Syst Rev. - 2007. - Vol. 1. - P. CD005413.
Trepiakas R., Berntsen A., Hadrup S. R. et al. Vaccination with autologous dendritic cells pulsed with multiple tumor antigens for treatment of patients with malignant melanoma: Results from a phase i/ii trial // Cytotherapy. - 2010. - Vol. 12. - I. 6. - P 721-734.
Tumeh P C., Harview C. L., Yearley J. H. et al. Pd-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance // Nature. - 2014. - Vol. 515. - I. 7528. - P 568-571.
Weber J. S., Kudchadkar R. R., Gibney G. T. et al. Phase i/ii trial of pd-1 antibody nivolumab with peptide vaccine in patients naive to or that failed ipilimumab // J. Clin. Oncol. - 2013. - Vol. 31. - abstr 9011.
Weber J. S., Kudchadkar R. R., Gibney G. T. et al. Updated survival, toxicity, and biomarkers of nivolumab with/without peptide vaccine in patients naive to, or progressed on, ipilimumab (ipi) // J. Clin. Oncol. - 2014. - Vol. 32. - abstr 3009.
Zheng Y, Yin G., Le V. et al. Photodynamic-therapy Activates Immune Response by disrupting Immunity Homeostasis of Tumor Cells, which Generates Vaccine for Cancer Therapy // Int. J. Biol. Sci. - 2016. -Vol. 12 (1). - P. 120-132.
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
© АННМО «Вопросы онкологии», Copyright (c) 2017